Reporte ASH 2010: ¿La llegada de una nueva era en el tratamiento de primera línea para la LMC?

ash_miniComo todos los años, alrededor de 30.000 médicos, investigadores y representantes de la industria en todo el mundo se reunieron en los Estados Unidos para debatir acerca de las últimas novedades en leucemias y otras enfermedades hematológicas. Aunque “el ASH” está pensado como un evento donde se reúnen exclusivamente profesionales de la salud, alrededor de 30 representantes de pacientes con LMC, mieloma y linfoma, por ejemplo, asistieron para seguirlo, debatir y difundir las noticias.

 

Como pacientes y representantes de pacientes con LMC, Giora y yo nos concentramos en aquellos problemas relativos a la LMC, aunque lamenté un poco perderme las novedades acerca del tratamiento de otras leucemias. Por suerte, había servicio de Internet wireless (inalámbrica) disponible en las áreas más amplias del Centro de Convenciones de Orlando, así que por lo menos pude monitorear la actualización de Twitter #ASH2010 que se desarrollaba en otras sesiones paralelas. Este año en ASH me di cuenta por primera vez de cómo las redes sociales están transformando la forma como se difunden las noticias. Independientemente de si son en realidad lo que se dice que son, las redes sociales se han convertido en una herramienta sumamente útil y productiva para mi propio trabajo como representante.

Sin datos del IRIS – Y la carrera entre Nilotinib y Dasatinib para convertirse en tratamientos de primera línea

2010 es el primer año desde la aprobación del Imatinib en el cual no se presentó ninguna actualización acerca del ensayo IRIS (que llevó a la aprobación del Glivec en 2002 y desde ese momento fue actualizado anualmente). Esto fue una sorpresa. En los últimos años, la comunidad de pacientes ha esperado ansiosamente los últimos resultados del IRIS, temiendo que el seguimiento a largo plazo pueda repentinamente revelar un aumento inesperado en los índices de recaída, la aparición de cánceres secundarios en quienes responden al tratamiento, o cualquier otro efecto adverso. En cuanto a esto, los datos del IRIS siempre han proporcionado la tranquilidad de que las cosas siguen bien. Sin embargo, reconozco que desde la perspectiva de un investigador, no presentar novedades en ASH no es realmente atractivo. El IRIS ha desaparecido de la agenda de ASH. En cierto modo, si no hay nada para reportar y la mayoría de quienes están en el IRIS siguen bien, eso es bueno también para nosotros.

Un tema dominante en ASH fue el uso de las drogas de segunda generación, nilotinib y dasatinib, en pacientes recién diagnosticados (“Tratamiento de primera línea”). La FDA ya aprobó ambas drogas como tratamientos de primera línea para LMC recién diagnosticada, y se espera que pronto el nilotinib siga al dasatinib en su aprobación por la UE. Si bien durante años se utilizaron luego del fracaso o la intolerancia al imatinib, un buen número de estudios investigaron su uso como tratamientos de primera línea. El objetivo era descubrir, en comparación con el imatinib, si estas drogas más potentes no sólo producirán respuestas más rápidas y efectivas, sino también mayores beneficios de supervivencia a largo plazo sin aumento de efectos secundarios mayores. Tanto Novartis como BMS iniciaron estudios en fase III comparando sus respectivas drogas con el imatinib. En ASH se presentaron los datos de 18 meses de dasatinib (ensayo DASISION, abstract ASH 206) y los datos de 24 meses de nilotinib (ensayo ENESTnd, abstract ASH 207).

Si bien ninguno de estos estudios puede ser comparado cabeza a cabeza, los índices de respuesta son bastante similares – y ambos funcionan mucho mejor contra la LMC que el imatinib. Ambas drogas parecen ser altamente eficientes y seguras en pacientes recién diagnosticados con LMC. Ambas producen respuestas considerablemente más rápidas y efectivas (alrededor de dos tercios con respuesta molecular mayor con drogas de segunda generación, en comparación con aproximadamente un tercio de los pacientes con imatinib, en el período de estudio). Las respuestas subóptimas y fracasos terapéuticos son más raros, y los índices de evolución de la enfermedad son significativamente más bajos que con imatinib. Tanto una como la otra tienen pros y contras en términos de los efectos secundarios que pueden provocar. Inquieta un poco el derrame pleural que el dasatinib produce en una pequeña cantidad de pacientes, y la inhibición de SRC agrega cierta incertidumbre. Ha habido más muertes relacionadas con la LMC con dasatinib que bajo tratamiento con imatinib. Con nilotinib, la observación de aumento de lipasa, enzimas hepáticas y niveles de glucosa crea incertidumbre acerca de su toxicidad a largo plazo, y la doble administración diaria con períodos de ayuno da lugar a inquietudes acerca de su impacto en la calidad de vida y la adherencia de los pacientes.

Algunas preocupaciones que hubo anteriormente acerca del perfil de seguridad cardíaca del nilotinib, no persistieron. Un sub-estudio del ensayo ENESTnd investigó el posible efecto acumulativo de la exposición a nilotinib en la seguridad cardíaca. El estudio develó que nilotinib en ambas dosis tiene un perfil cardíaco seguro, similar a imatinib en pacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase crónica (abstract ASH 2291).

Basados en los datos de primera línea presentados en ASH, tanto nilotinib como dasatinib fueron recomendados por los grupos de estudio para su aplicación como tratamientos de primera línea en LMC, ya que ambos probaron ser claramente superiores al imatinib. Desde el punto de vista de los pacientes, esto es muy esperanzador en el sentido de que pronto podrán elegir entre tres opciones altamente efectivas – por supuesto, en caso que el sistema de salud local provea los tres tratamientos. Existe la esperanza de que la remisión más profunda pueda provocar la cura de algunos pacientes – alentada por los resultados del estudio francés STIM, que revelan que la suspensión del tratamiento con imatinib sin recaída puede asegurarse para alrededor de un 5% de los pacientes de LMC, aproximadamente la mitad de quienes han logrado una respuesta molecular completa.

Por ahora, nadie puede afirmar si el ‘probado’ imatinib o los nuevos dasatinib y nilotinib constituyen la mejor opción para los pacientes recién diagnosticados – y al hablar en ASH con una cantidad de expertos, parece haber un gran disenso en cuanto a esto. El bajo riesgo de evolución todavía debe ser comparado con el mayor riesgo de derrame pleural (con dasatinib) o la posible toxicidad para el hígado y páncreas, así como los aspectos relacionados con la calidad de vida debidos a los períodos de ayuno (con nilotinib). Por otro lado, la experiencia con otros cánceres sugiere que las armas más poderosas contra la enfermedad deberían utilizarse en primer lugar con el fin de prevenir la posible evolución de la misma – argumento apoyado asimismo por algunos expertos en LMC.

La necesidad de una rápida reducción de la carga tumoral tras el diagnóstico de LMC puede ser apoyada por un análisis realizado en 949 pacientes aleatorios en la rama de imatinib en el estudio alemán CML IV: la falta de respuesta molecular temprana con imatinib en primera línea dentro de los primeros tres meses predijo un aumento en el riesgo de fracaso del tratamiento y evolución de la enfermedad. No tener el 10% de BCR-ABL luego de tres meses de tratamiento con imatinib definió un grupo de riesgo con un 21% de riesgo de fracaso del tratamiento y un 8% de riesgo de evolución de la enfermedad luego de 18 meses. Los investigadores llegaron a la conclusión de que la evaluación temprana de la respuesta molecular después de tres meses de terapia con imatinib puede dar lugar a la identificación de una cohorte de pacientes con riesgo aumentado – lo que puede requerir la migración a otro tratamiento (abstract ASH 360). Además, el análisis de la respuesta molecular a los 12 meses fue premonitorio. Independientemente del tratamiento, el grupo de pacientes que alcanzó un índice de BCR-ABL menor al 1% dentro de ese tiempo, demostró una supervivencia libre de evolución significativamente más alta a 3 años en comparación con el grupo de más de 1% (abstract ASH 669).

Con respecto al bosutinib, en ASH se presentaron los datos de fase III de un interesante tercer inhibidor de BCR-ABL. A primera vista, los datos de este ensayo parecían ser bastante decepcionantes debido a su perfil de efectos secundarios, ya que la droga produjo irritación gastrointestinal (principalmente diarrea, náuseas y vómitos) en una proporción significativa de pacientes. Sin embargo, los médicos que participaron del ensayo reportaron que estos efectos secundarios desaparecieron en la mayoría de los pacientes 3-4 semanas luego del inicio del tratamiento. Dado que el bosutinib está mucho más dirigido al BCR-ABL y no inhibe otras kinasas como PDGFR con tanta fuerza como las otras tres drogas aprobadas, puede convertirse en un candidato interesante en el largo plazo. Pfizer dice estar comprometido a conseguir la aprobación de mercado para bosutinib como tratamiento de primera línea para LMC en Europa en 2011 ó 2012. En resumen, al hablar con expertos en LMC, las expectativas acerca de futuro y uso del bosutinib son muy variadas (abstract ASH 208).

El fracaso de los tratamientos en primera línea con nilotinib y dasatinib es infrecuente, y en esos casos la mayoría de los pacientes responde al cambio a otro inhibidor de tirosin-kinasa

Aunque se espera que el tratamiento con estas drogas de segunda generación fracase en un número menor de pacientes, todavía no está claro cómo continuar con estos pacientes. El equipo del Centro de Cáncer MD Anderson en Estados Unidos ha analizado la respuesta de los pacientes a otros inhibidores de TK tras el fracaso con dasatinib y nilotinib como primera línea. La conclusión fue que el fracaso de nilotinib y dasatinib es un evento poco común, frecuentemente asociado a su toxicidad o la preferencia del paciente. La mayoría de estos pacientes tiene buena respuesta a un inhibidor de TK alternativo. Los investigadores llegaron a la conclusión de que esta evaluación debería reducir el temor de no tener tratamientos efectivos si los pacientes no responden a inhibidores de TK de segunda generación cuando se usan como terapia de primera línea (abstract ASH 3442).

El ponatinib (AP24534) trae esperanza para quienes presentan la mutación T315I

La presentación del ponatinib (anteriormente AP24534) fue un evento destacado en ASH 2010. Mientras que imatinib, dasatinib y nilotinib funcionan bien para aproximadamente el 95% de los pacientes, algunos desarrollan mutaciones como la T315I o la F317L, que son resistentes a cualquiera de estas drogas. En ASH se presentaron datos alentadores de fase I acerca del ponatinib, un inhibidor de BCR-ABL específicamente diseñado para superar estas mutaciones. En el estudio se inscribieron 60 pacientes con LMC, 32 de los cuales se encontraban en fase crónica. Todos los que tenían la mutación T315I lograron al menos respuesta citogenética mayor. También respondieron al tratamiento pacientes con leucemias agudas o LMC en crisis blástica. En septiembre 2010 se inició en Estados Unidos un estudio de fase II (Estudio PACE), y se espera que se extienda a 60 centros alrededor del mundo, incluyendo Europa y Asia. Los primeros centros fuera de Estados Unidos estarían enrolando pacientes en enero. Al hablar con expertos, en ASH, algunos de ellos parecían estar bastante impresionados por la experiencia de la fase I y expresaron la posibilidad de que en el futuro esta droga pueda tener un rol mucho mayor en la terapia contra la LMC más allá de las mutaciones (abstract ASH 210).

La adherencia pobre es la razón principal de la pérdida de remisión y el fracaso del imatinib

Varios estudios previos revelaron que la adherencia a la terapia con imatinib es el factor único más importante en la determinación del grado de respuesta molecular logrado por pacientes de LMC. Un nuevo estudio presentado en ASH reveló que la falta de adherencia a imatinib es el principal factor que contribuye a la pérdida de respuestas citogenéticas y al fracaso del tratamiento.

El estudio midió la adherencia a imatinib en 87 pacientes con LMC en fase crónica utilizando dispositivos microelectrónicos, con el subsecuente seguimiento de los pacientes durante una media de 15 meses. En un análisis multivariado, el índice de adherencia fue el único factor independiente capaz de hacer predecir la pérdida de respuesta citogenética y la discontinuación de la terapia con imatinib. Cuando los investigadores clasificaron los índices de adherencia como menores o mayores de 90%, se dieron cuenta de que, a los 18 meses, los 23 pacientes con una adherencia menor al 90% tenían más posibilidades de perder la RCC (26.8% vs. 1.5%) y menos probabilidad de seguir con imatinib (64.5% vs. 90.6%) que los 64 pacientes con una adherencia mayor al 90% (abstract ASH 3414).

El Interferón es capaz de curar la LMC en un subconjunto de pacientes a pesar de la persistencia de células madre leucémicas

Antes de la era imatinib, además de los trasplantes alogeneicos hematopoyéticos de células madre, el interferón alfa (IFN) era una opción terapéutica alternativa para tratar la LMC. En muy raras situaciones, algunos pacientes lograron la remisión molecular completa. En ASH, investigadores franceses actualizaron los resultados de pacientes con LMC en remisión citogenética completa alcanzada con Interferón, tras la discontinuación del tratamiento hace más de 8 años, y evaluaron si la presencia de células madre leucémicas residuales aumenta el riesgo de recaída. Los investigadores llegaron a la conclusión de que la persistencia de células leucémicas en bajo nivel tras la discontinuación del tratamiento con interferón no lleva automáticamente a la recaída de la LMC. Este seguimiento a largo plazo luego de la discontinuación de IFN puede generar la duda sobre la necesidad de una erradicación completa de las células leucémicas residuales para curar la enfermedad (abstract 2299).

Marcado impacto de imatinib en el crecimiento de niños con LMC, y el uso de dasatinib en niños tras el fracaso de imatinib

El imatinib se utiliza extensamente para tratar la LMC en fase crónica tanto en niños como en adultos, y ahora se está prestando más atención a los efectos adversos a largo plazo en la terapia con inhibidores de TK en niños. Uno de los efectos adversos de imatinib es su impacto negativo sobre el crecimiento. Un estudio japonés intentó elucidar la incidencia de los problemas de crecimiento resultantes del tratamiento con imatinib en 48 niños. Se observaron problemas de crecimiento en niños que eran pre-púberes al comenzar el tratamiento con imatinib, mientras que hubo poca o ninguna deficiencia de crecimiento en la mayoría de los pacientes que ya eran púberes al empezar a tomar el imatinib. Los autores consideran que es importante concientizar sobre la desaceleración del crecimiento en niños, especialmente en niños pequeños que comenzaron el tratamiento con imatinib antes de la pubertad y que inevitablemente van a estar sujetos a una exposición prolongada al mismo (abstract ASH 2277).

La LMC recaída o refractaria en niños conlleva una mala prognosis. Con el objetivo de investigar el uso pediátrico de dasatinib tras el fracaso de imatinib, el ensayo CA180018 busca mejorar los resultados en leucemias pediátricas.El ITCC European consortium conduce este estudio de fase I en 15 centros de salud, en 7 países. Mediante los datos presentados en ASH, los investigadores demostraron la seguridad y eficacia del dasatinib en pacientes pediátricos con leucemias Phi+. Esto apoya la viabilidad de evaluar nuevos agentes en niños con malignidades raras a través de esfuerzos cooperativos grupales. También se está desarrollando un estudio en fase II para evaluar los resultados de dasatinib en niños/adolescentes con leucemias Phi+, incluyendo LMC recién diagnosticada (abstract ASH 2265).

iCMLf y The Max Foundation lanzan el “Programa Virtual de Educación” para médicos que tratan pacientes de LMC en países emergentes

El 4 de diciembre de 2010, la Fundación Internacional de Leucemia Mieloide Crónica (iCMLf), en sociedad con La Fundación Max, lanzó el Programa de Educación Virtual iCMLf para médicos de regiones emergentes. Dentro de este formato innovador, hematólogos líderes proveen tutorías virtuales acerca de las mejores prácticas para el tratamiento de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC), considerando los desafíos específicos en estas regiones. El Programa de Educación Virtual fue presentado en una reunión de médicos provenientes de regiones emergentes organizada por iCMLf durante la conferencia de ASH. Contó con la presencia de 150 invitados, en su mayoría hematólogos de Sudamérica, Asia y África, y en ella hubo vívidos debates sobre los desafíos específicos en estas regiones. http://www.cml-foundation.org/vep

Jan Geissler, Giora Sharf,
CML Advocates Network, 15 de diciembre de 2010

 


 
   
 

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