Patient-friendly summary of the ELN CML Treatment Recommendations now available in 12 languages

ELN2013summary-coverThe CML Advocates Network, advised by medical experts, has developed a lay-friendly summary of the ELN Expert Treatment recommendations for CML.

Thanks to our member Borislav Mihaylov from Bulgaria, it is now also available in Bulgarian as the 12th language (English, Arabic, Bulgarian, Dutch, French, German, Hebrew, Italian, Polish, Portuguese, Russian and Spanish).

See our ELN Summary here: http://www.cmladvocates.net/cmlsummary

 

Recomendaciones terapéuticas para pacientes de LMC (Español)

Recomendaciones terapéuticas para pacientes de LMC

Un resumen comprensible para el paciente de las recomendaciones de la European LeukemiaNet (2013) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica

Publicado por CML Advocates Network

 

Tabla de contenidos

Prólogo del grupo de trabajo
Tratamientos actualmente disponibles para la LMC
Objetivos del tratamiento de la LMC
Puntuación de riesgo al momento del diagnóstico
Hitos del tratamiento de la LMC
    Definiciones de respuesta
    Niveles de respuesta y signos de alerta en el tratamiento de primera línea
    Niveles de respuesta y signos de alerta en el tratamiento de segunda línea
Elección del tratamiento en fase crónica
Elección del tratamiento en fase acelerada
Suspensión del tratamiento
Patrones de efectos secundarios
Sea un paciente activo
    Consejos y consideraciones
    ¿Busca un grupo de apoyo para pacientes con LMC?
Agradecimientos.

 

Prólogo del grupo de trabajo

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad crónica de la sangre y de la médula ósea provocada por la transformación de una célula madre. Las células madre son como las semillas de la médula ósea que pueden desarrollarse en cualquiera de las tres células principales presentes en la sangre: leucocitos (glóbulos blancos), hematíes (glóbulos rojos) o plaquetas. Las células madre de la LMC son anormales y causan una sobreproducción de leucocitos que acceden al flujo sanguíneo y circulan por todo el organismo. Generalmente, pero no siempre, el bazo aumenta en tamaño. Con el tiempo, las células de la LMC sustituyen a las células normales de la médula ósea impidiendo así la producción de células sanguíneas normales. A medida que la enfermedad progresa, se reduce el número de leucocitos sanos y normales. Además, puede haber una sobreproducción de células leucémicas inmaduras conocidas como blastos.

En las células de la LMC, un cromosoma (número 9) intercambia parte de su contenido con otro cromosoma (número 22), lo que provoca la formación del denominado cromosoma Filadelfia. Como consecuencia de lo anterior, un gen llamado ABL que normalmente se ubica en el cromosoma 9, se traslada al gen llamado BCR que por lo general pertenece al cromosoma 22. La fusión de los genes BCR y ABL produce un gen anormal con actividad de tirosina quinasa aumentada y no del todo controlada. Esto, a su vez, causa un aumento en el número de leucocitos y se considera la causa de la LMC. El tratamiento dirigido al bloqueo de la actividad de tirosina quinasa de BCR-ABL ha revolucionado el marco terapéutico de la LMC en los últimos 15 años.

En el 2006, 2009 y nuevamente en el 2013, la European LeukemiaNet (ELN, por sus siglas en inglés), una red de investigación de excelencia financiada por la Unión Europea, publicó sus recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de la LMC. Estas recomendaciones se basan en un consenso entre 32 expertos de LMC provenientes de Europa, América y Asia-Pacífico. Este consenso, a su vez, se basa en los mejores datos científicos disponibles en el momento de la publicación. Las recomendaciones fueron desarrolladas para médicos para asegurar que pacientes que sufren LMC (como usted) reciban la mejor atención médica posible. Los médicos tratantes de pacientes con LMC deben, por tanto, reconocerlas como estándar de atención médica.

Puesto que a los pacientes con LMC les puede resultar difícil entender las recomendaciones terapéuticas, hemos desarrollado este documento que resume la información contenida en las recomendaciones de la ELN en un lenguaje no técnico y comprensible para el paciente.

La actualización de las recomendaciones de la ELN realizada en el 2013 considera nuevos fármacos disponibles para el tratamiento de la LMC. Se han establecido importantes variables para el monitoreo de la efectividad de la terapia. Además, se ha agregado el papel de las pruebas diagnósticas a fin de optimizar el seguimiento. El presente documento se centra únicamente en el contenido de la publicación del 2013 y tiene validez hasta que la ELN proporcione una versión nueva y/o actualizada de las recomendaciones para el tratamiento de la LMC.

Esperamos que este resumen le sea útil a la hora de discutir el tratamiento de su enfermedad y las opciones terapéuticas con su médico. Le recomendamos llevar este documento a su próxima cita médica.

Este resumen es obra del grupo de trabajo de defensores de los pacientes que se mencionan a continuación:

  • Jan Geissler (presidente del grupo de trabajo), CML Advocates Network / LeukaNET, Alemania
  • Felice Bombaci, Gruppo AIL Pazienti LMC, Italia
  • Mina Daban,LMC FRANCE, Francia
  • Euzebiusz Dziwinski,Nationwide Association for CML Patients Aid, Polonia
  • Tony Gavin,Leukaemia CARE, Reino Unido
  • Jana Pelouchová,Diagnóza CML, República Checa
  • Giora Sharf,CML Advocates Network / Israeli CML Patient’s Organisation, Israel
  • Jan de Jong,Stichting Hematon, Países Bajos

El resumen fue revisado por los siguientes expertos:

  • Prof. Gianantonio Rosti, Hospital Universitario St Orsola, Bolonia, Italia
  • Prof. Francois-Xavier Mahon, Universidad de Burdeos, Francia
  • Prof. Guiseppe Saglio, Universidad de Turín, Italia
  • Prof. Gert J. Ossenkoppele,VU Centro Médico Universitario de Ámsterdam, Países Bajos
  • Prof. Pia Raanani, Centro Médico Rabin, Petach Tikva, Israel

El presente documento es el resultado de un proyecto liderado genuinamente por un grupo de pacientes. La autoría y titularidad de este documento corresponden en su totalidad a la red CML Advocates Network (http://www.cmladvocates.net/cmlsummary).

 

Tratamientos actualmente disponibles para la LMC

Para la mayoría de los pacientes, la leucemia mieloide crónica (LMC) ha evolucionado de una enfermedad potencialmente mortal a una afección bien controlable. Para aquellos pacientes que reciben un tratamiento adecuado y responden bien a la terapia, ha dejado de ser la amenaza que suponía en el pasado. Desde la aprobación de imatinib en el año 2001, los médicos han logrado avances importantes en el tratamiento de la LMC. Hoy en día, muchos pacientes no solo sobreviven a largo plazo, sino que también disfrutan una buena calidad de vida.

Por consiguiente, en el 2006, 2009 y nuevamente en el 2013, la European LeukemiaNet (ELN) decidió publicar una serie de recomendaciones terapéuticas. Por favor, obsérvese que algunos pacientes posiblemente notarán que su propio tratamiento difiere de las recomendaciones dadas en el presente documento. Esto puede ser debido a su enfermedad y estado de salud propio. Usted puede utilizar este resumen como punto de partida para hablar con su médico y solicitar una explicación en caso de que su médico no siga las recomendaciones de la ELN.

Los tratamientos se prescriben en determinado orden y se conocen como tratamientos de primera, segunda y tercera línea. Probablemente, el paciente tomará un inhibidor de BCR-ABL. Los inhibidores de BCR-ABL también se conocen como inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ o TKI, por sus siglas en inglés). Estos fármacos actúan inhibiendo la actividad de BCR-ABL, el gen que se considera la causa de la LMC. Los ITQ pueden reducir la enfermedad al mínimo y restaurar la salud. Sin embargo, no podemos estar seguros de que sean capaces de curar la LMC.

En los últimos años, los pacientes afectados por la LMC se han beneficiado de mejores tratamientos como:

  1. Imatinib (Glivec®)
  2. Dasatinib (Sprycel®)
  3. Nilotinib (Tasigna®)
  4. Bosutinib (Bosulif®)
  5. Ponatinib (Iclusig®)

A continuación se describen los fármacos disponibles para el tratamiento de la LMC:

1. Imatinib y combinaciones

Imatinib es el primer inhibidor de BCR-ABL que se ha usado para el tratamiento de la LMC. En la mayoría de los pacientes de LMC tiene buenas respuestas al tratamiento. Se reportaron tasas de supervivencia globales de entre el 92% y el 97% a los 5 años. Sin embargo, algunos pacientes podrían no responder en absoluto o no responder lo suficientemente bien al tratamiento. A estos pacientes se les denomina pacientes resistentes. Otros pacientes podrían no tolerar la medicación. A la mayoría de estos pacientes resistentes o intolerantes se les cambia a otro inhibidor de la tirosina quinasa. Imatinib también ha sido usado en combinación con citarabina e interferón alfa. Sin embargo, estos tratamientos combinados no produjeron mejores tasas de supervivencia que imatinib administrado solo. Generalmente, se usa imatinib como tratamiento de primera línea. Sin embargo, en casos específicos puede usarse como tratamiento de segunda o tercera línea. La dosis habitual es de 400 mg al día. No obstante, se han usado otras dosis exitosamente.

2. Dasatinib o nilotinib

Su médico podría recetarle otro inhibidor de BCR-ABL, ya sea dasatinib o nilotinib, a menudo conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación. Los motivos podrían ser: su historial médico actual o porque sus células leucémicas han cambiado. Las células leucémicas pueden sufrir cambios biológicos por medio de mutación, volviéndose resistentes al tratamiento actual. Algunas células resistentes podrían no responder bien al tratamiento con dasatinib o nilotinib o ambos. Dasatinib o nilotinib también pueden usarse como tratamiento de primera línea en lugar de imatinib. Los primeros resultados de ensayos clínicos realizados en pacientes sometidos a tratamiento de primera línea sugieren que estos fármacos pueden lograr una respuesta más rápida y más profunda que el imatinib. La elección del fármaco apropiado para su condición médica, probablemente se rija por el perfil de efectos secundarios de su medicación u otros fármacos que esté tomando paralelamente, la presencia de resistencia debido a mutaciones específicas y otras condiciones médicas que usted pueda tener. Dasatinib o nilotinib pueden usarse como tratamiento de segunda línea en caso de resistencia o intolerancia a imatinib o inmediatamente como tratamiento de primera línea. En casos específicos también pueden usarse como tratamiento de tercera línea.

3. Bosutinib

Si usted ha sido sometido a tratamiento con uno o varios de los inhibidores de BCR-ABL arriba mencionados y no ha respondido al tratamiento, ha desarrollado resistencia o no ha tolerado el tratamiento previo, posiblemente su médico le prescriba bosutinib (un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación). El inhibidor de BCR-ABL bosutinib puede prescribirse como tratamiento de segunda línea para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento.

4. Ponatinib

Para algunos pacientes, el inhibidor de BCR-ABL ponatinib (un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación) es otra opción de tratamiento.Puede recibir ponatinib como terapia de segunda línea si no responde al tratamiento de primera línea con imatinib, dasatinib o nilotinib. Su médico también le podría prescribir ponatinib como tratamiento de tercera línea si no responde o ha desarrollado resistencia a otros dos inhibidores de la tirosina quinasa. Concretamente, la presencia de una mutación genética llamada T315I puede causar resistencia a todos los otros fármacos, a excepción de ponatinib. Sin embargo, si en el pasado usted ha padecido una enfermedad cardíaca o ha tenido problemas cardiovasculares, su médico debería pensar cuidadosamente si ponatinib es el tratamiento apropiado para usted.

5. Trasplante de células madre

Si ninguna de estas medicaciones está funcionando bien, el trasplante de células madre puede ser una opción de tratamiento para pacientes con LMC en fase crónica que son resistentes o no toleran al menos uno de los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación. En el caso de pacientes con LMC en fase acelerada, el trasplante de células madre es una opción en quienes no se ha logrado una respuesta óptima al tratamiento. Los pacientes en fase blástica únicamente deberán ser sometidos a trasplante de células madre si puede establecerse una segunda fase crónica con quimioterapia intensiva con o sin un inhibidor de la tirosina quinasa.

El trasplante de células madre consiste en recibir células madre sanas de un donante. Es lo que se denomina un trasplante alogénico de células madre. Las nuevas células madre pueden ayudar a su organismo a fabricar suficientes hematíes, leucocitos y plaquetas sanas. Cuando se completa con éxito, el trasplante puede curar la enfermedad. Sin embargo, los trasplantes también conllevan un riesgo importante para la salud e incluso de muerte. Por eso, el trasplante no es la primera opción en la mayoría de los casos.

No se disponen de datos suficientes acerca del uso de inhibidores de la tirosina quinasa antes y/o después de un trasplante de médula ósea en pacientes con LMC. Sin embargo, no se han reportado problemas específicos de seguridad. Estos fármacos se administran antes y/o después del trasplante de médula ósea en pacientes considerados de riesgo alto de recaída.

6. Interferón alfa y combinaciones

Antes de la introducción de imatinib a principios de la década de 2000, el interferón alfa era el tratamiento médico preferido cuando no había posibilidad de realizar un trasplante de células madre. El interferón alfa provoca la muerte celular de las células de la LMC. Administrado como terapia única en dosis altas, solamente pueden lograrse buenos índices de respuesta en un pequeño número de pacientes. Además es frecuente que los pacientes presenten efectos secundarios con las elevadas dosis necesarias para la terapia individual. Hoy en día, interferón alfa se está evaluando en ensayos clínicos en combinación con inhibidores de la tirosina quinasa a fin de provocar un efecto inmune adicional contra las células de la LMC. Los inhibidores de la tirosina quinasa no deben usarse durante el embarazo debido a que pueden ser nocivos para el feto. Por lo tanto, el interferón alfa puede ser de utilidad para controlar la enfermedad hasta el parto.

7. Hidroxiurea

La hidroxiurea es una quimioterapia oral que puede utilizarse durante un corto período de tiempo antes de iniciar una terapia con inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, hasta que el diagnóstico de la LMC haya sido confirmado o cuando los recuentos de sangre son muy altos en el momento del diagnóstico. Reduce el número de leucocitos en la sangre.

 

Objetivos del tratamiento de la LMC

Cada paciente de LMC responde de forma distinta al tratamiento, pero hay objetivos generales que pueden establecerse e hitos que pueden indicarle a usted y a su médico si el tratamiento está funcionando. Dichos objetivos pueden incluir:

  • Recuentos hematológicos normales (respuesta hematológica)
  • Eliminación o disminución del número de células leucémicas, determinado por la desaparición del cromosoma Filadelfia (respuesta citogenética completa) y por la reducción del nivel de BCR-ABL (diversos grados de respuesta molecular)

Las secciones y tablas siguientes son un resumen de las últimas recomendaciones de tratamiento para el manejo de la leucemia mieloide crónica publicadas por 32 expertos en CML conectados en la European LeukemiaNet (ELN).

Las recomendaciones aquí presentadas son de carácter general. Sus objetivos de tratamiento reales pueden cambiar con el tiempo en función del estado de su LMC al diagnóstico, su edad, los efectos secundarios que padezca, su respuesta al tratamiento y su estado general de salud. A lo largo del tratamiento, su médico evaluará su LMC con análisis de sangre y de médula ósea. Estos análisis ayudarán a su doctor a valorar si se están cumpliendo los objetivos de su tratamiento. Las tablas en las páginas siguientes le permitirán comprender mejor los resultados de sus análisis y la elección del tratamiento.

 

Puntuación de riesgo al momento del diagnóstico

Varios aspectos tales como su edad, el tamaño de su bazo así como determinados recuentos de células sanguíneas pueden influir en su respuesta al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa y el resultado terapéutico. Estos aspectos deberán evaluarse antes de iniciar cualquier tratamiento y se les denomina factores pronósticos de inicio. Sus valores se usan para calcular el riesgo el cual determina si usted pertenece al grupo de alto o bajo riesgo después de su diagnóstico de LMC. Conocer su nivel de riesgo le ayudará a usted y a su médico a elegir el tratamiento adecuado para usted.

Existen tres sistemas pronósticos para calcular su puntuación de riesgo: Sokal, Hasford y EUTOS. Todos ellos se consideran equivalentes en cuanto a su valor.

Hay otros factores que – de presentarse en el momento del diagnóstico – están asociados con un pronóstico menos favorable. Estos incluyen algunos cambios cromosómicos específicos en las células con el cromosoma Filadelfia, tales como la trisomía 8 y 19, y que se denominan alteraciones cromosómicas de ruta mayor.

 

Hitos del tratamiento de la LMC

Definiciones de respuesta

El término ‘respuesta’ describe cómo su LMC responde al tratamiento.

Respuesta óptima

significa que probablemente la respuesta al tratamiento permita una supervivencia similar a la referida en la población general. No hay indicios de que se requiera un cambio de tratamiento.

Fallo terapéutico

significa que un tratamiento determinado tiene escasas probabilidades de éxito a largo plazo. Por ello, deberá cambiarse su régimen de tratamiento. Usted y su médico deberán discutir las opciones para un cambio de tratamiento siempre que este sea posible.

La presencia de signos de alerta

indica que su enfermedad no responde a determinado tratamiento de la forma deseada. Puede que su médico realice controles con más frecuencia y utilice estas señales de alerta para decidir si usted requiere un cambio de tratamiento.

El objetivo del tratamiento de la LMC es lograr la remisión completa. Para la LMC, la remisión se define por:

  • Respuesta hematológica completa (RHC o CHR, por sus siglas en inglés) - los hemogramas vuelven a los niveles normales, no hay células blancas inmaduras en la sangre. También el bazo vuelve a su tamaño normal (si estaba aumentado).
  • Respuesta citogenética completa (RCgC / RCyC o CCyR, por sus siglas en inglés) - en las pruebas citogenéticas de la médula ósea no pueden detectarse células con cromosoma Filadelfia.
  • Respuesta molecular mayor (RMM o MMR, por sus siglas en inglés) - en la prueba deRCP (o PCR, por sus siglas en inglés), un examen de sangre que permite detectar y contar muy pequeñas cantidades de partes específicas de un gen, aún puede detectarse BCR-ABL, pero a un bajo nivel (niveles de BCR-ABL por debajo del 0.1%). Los médicos califican de excelente esta respuesta.
  • Respuesta molecular profunda (RM4/RM4.5 o MR4/MR4.5, por sus siglas en inglés) - en la prueba deRCP (o PCR, por sus siglas en inglés) aún puede detectarse la LMC, pero a un muy bajo nivel, cerca del límite técnico de detección (niveles de BCR-ABL inferiores al 0.01% en el caso de RM4/MR4 e inferiores al 0.0032% en el caso de RM4.5/MR4.5).
  • Enfermedad indetectable a nivel molecular - en la prueba deRCP (o PCR, por sus siglas en inglés) no puede detectarse BCR-ABL en la sangre o médula ósea. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con LMC aún pueden tener cantidades mínimas del gen de BCR-ABL, pero estas son técnicamente indetectables.

A diferencia de otros tipos de cáncer, los pacientes de LMC que han logrado remisión no se han curado de su enfermedad, y en base al conocimiento actual, no puede recomendarse la suspensión del tratamiento fuera del contextode unensayo clínico, salvo en pacientes individuales que tienen acceso a monitores adecuados y de alta calidad y que son monitorizados a intervalos mensuales. Aun cuando en la prueba ya no se ha encontrado huella algunas de LMC en sus células, la enfermedad puede reaparecer y resultar en recaída.

Su médico querrá someterle a exámenes en diferentes momentos para mejor control de la respuesta de su cuerpo a la enfermedad y al tratamiento. La tabla 1 señala cómo serán sus resultados de laboratorio si usted está en remisión y con cuán frecuencia deberá examinarse. El monitoreo puede realizarse por medio de pruebas moleculares o citogenéticas, o ambas.

 

Tabla 1.

 

Remisión

Prueba

Hematológica
Completa (RHC o CHR)

  •  Recuento plaquetario
    < 450,000/µL
  • Glóbulos blancos < 10,000/µL
  • Fórmula leucocitaria sin granulocitos inmaduros y < 5% de basófilos
  • Bazo no palpable

Hemograma al diagnóstico. Posteriormente, cada 15 días hasta que se haya alcanzado y confirmado la respuesta hematológica completa.


Análisis al menos cada 3 meses o según sea necesario.

Citogenética
Nula


Mínima


Menor


Parcial (RCgP o PCyR, por sus siglas en inglés)

Completa (RCyC o CCyR, por sus siglas en inglés)*


> 95% de células
con cromosoma Filadelfia

66-95% de células
con cromosoma Filadelfia

36-65% de células
con cromosoma Filadelfia

1-35% de células
con cromosoma Filadelfia

No se encuentran células con cromosoma Filadelfia (en al menos 20 células)

Prueba citogenéticaen médula ósea al diagnóstico así como a los 3, 6 y 12 meses hasta que se haya alcanzado y confirmado la respuesta citogenética completa. Al cabo de 12 meses, si se ha logrado respuesta molecular mayor en pruebas moleculares, debe realizarse análisis citogenético en médula ósea solamente sino se dispone de monitorización molecular estandarizada.

En caso de presentarse signos de alerta, repetir todas las pruebas citogenéticas y moleculares con una frecuencia mensual.

En caso de fallo terapéutico o progresión a fase acelerada o blástica, deben realizarse pruebas citogenéticas de las células de médula ósea, pruebas moleculares (RCP o PCR, por sus siglas en inglés) y análisis mutacional.

 

Molecular
Mayor (RMM o MMR, por sus siglas en inglés)


Remisión molecular profunda
RM4.0/MR4.0



RM4.5/MR4.5



Indetectable


 ≤ 0.1% de BCR-ABL en la escala internacional (EI o IS, por sus siglas en inglés)

Enfermedad detectable con < 0.01% de BCR-ABL (EI) o enfermedad indetectable con > 10,000 copias del gen de ABL en la muestra;

Enfermedad detectable con < 0.0032% de BCR-ABL (EI) o enfermedad indetectable con > 32,000 ABL copias del gen de ABL en la muestra

La prueba RCP (o PCR, por sus siglas en inglés) no puede detectar ningún gen BCR-ABL en sangre

Prueba molecular (RCP o PCR, por sus siglas en inglés): cada 3 meses, hasta que se haya alcanzado y confirmado la respuesta molecular mayor (BCR-ABL = 0.1%).
Posteriormente, cada 3-6 meses.

Análisis mutacional

No hay presencia de mutaciones

El análisis mutacional mediante secuenciaciónSanger (una técnica específica para detectar mutaciones) se recomienda únicamente en caso de progresión de la enfermedad, fallo terapéutico opresencia de signos de alerta.

≤ : menor o igual que ; > más de

* Esto también puede medirse por medio de hibridación fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés) – otro método para detectar el cromosoma Filadelfia en las células sanguíneas.

 

Niveles de respuesta y signos de alerta en el tratamiento de primera línea

¿Se encuentra usted en la fase crónica de la LMC y está tomando 400 mg de imatinib al día o 100 mg de dasatinib al día o 300 mg de nilotinib dos veces al día como primer fármaco inhibidor de la tirosina quinasa después del diagnóstico? Consulte la tabla 2 para conocer las definiciones de los objetivos del tratamiento.

Tabla 2.

Tiempo

Repuesta óptima

Signos de alerta

Fallo terapéutica

Al diagnóstico

(No aplica en esta fase)

Puntación de alto riesgo según índice de Sokal/EUTOS/ Hasford, o alteraciones cromosómicas mayores adicionales en células con cromosoma Filadelfia*

(No aplica en esta fase)

A los 3 meses

BCR-ABL = 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia = 35% en la prueba citogenética

BCR-ABL > 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia36-95% en la prueba citogenética

No se consigue una respuesta hematológica completa,

y/o células con cromosoma Filadelfia > 95% en la prueba citogenética

A los 6 meses

BCR-ABL < 1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),

y/o no se encuentran células con cromosoma Filadelfia en la prueba citogenética

BCR-ABL 1-10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia1-35% en la prueba citogenética

BCR-ABL > 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia > 35% en la prueba citogenética

A los 12 meses

BCR-ABL = 0.1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés)

BCR-ABL 0.1-1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés)

BCR-ABL > 1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o al menos 1 célula con cromosoma Filadelfia en la prueba citogenética

Luego, y en cualquier momento durante el tratamiento

BCR-ABL = 0.1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés)

Alteraciones cromosómicas mayores adicionales en células que no tienen cromosoma Filadelfia (por ejemplo, anomalías en el cromosoma 7 sin presencia de alteraciones en los cromosomas 9 y 22)

  • Pérdida de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa o RMM** (o MMR, por sus siglas en inglés)
  • Mutaciones
  • Alteraciones cromosómicas mayores adicionales en células con cromosoma Filadelfia

* Las células con cromosoma Filadelfia también se denominan células Ph positivas o células Ph+; las células sin cromosoma Filadelfia también se denominan células Ph negativas o células Ph-.

** La pérdida de RMM (o MMR, por sus siglas en inglés) deberá confirmarse en dos pruebas moleculares seguidas, una de ellas con niveles de BCR-ABL = 1%.

 

Niveles de respuesta y signos de alerta en el tratamiento de segunda línea

¿Está usted continuando su tratamiento con dasatinib, nilotinib, busotinib o ponatinib después de haber iniciado el tratamiento con otro fármaco inhibidor de la tirosina quinasa? Consulte la tabla 3 para conocer las definiciones de los objetivos del tratamiento. Estas definiciones, en su mayoría, se basan en datos reportados para nilotinib y dasatinib. Hasta disponer de más datos, las mismas se emplearán provisionalmente también para bosutinib y ponatinib. ¡Estas definiciones no pueden usarse para el tratamiento después de la fallo terapéutico con otros dos inhibidores de la tirosina quinasa!

Tabla 3.

Tiempo

Repuesta óptima

Signos de alerta

Fallo terapéutico

Inicio
(= justo antes de iniciar el tratamiento de segunda línea)

(No aplica en esta fase)

No se consigue una respuesta hematológica completa o pérdida de la misma,o ausencia de respuesta citogenética completa a los inhibidores de la tirosina quinasa de 1ª línea, o puntación de alto riesgo según índice de Sokal/EUTOS/ Hasford

(No aplica en esta fase)

A los 3 meses

BCR-ABL = 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia = 65% en la prueba citogenética

BCR-ABL > 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia65-95% en la prueba citogenética

No se consigue una respuesta hematológica completa,
o células con cromosoma Filadelfia> 95% en la prueba citogenética, o nuevas mutaciones

A los 6 meses

BCR-ABL = 10 en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia < 35% en la prueba citogenética

Células con cromosoma Filadelfia 35-65% en la prueba citogenética

BCR-ABL > 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia> 65% en la prueba citogenética, y/o nuevas mutaciones

A los 12 meses

BCR-ABL < 1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o no se encuentran células con cromosoma Filadelfiaen la prueba citogenética

BCR-ABL 1-10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia 1-35% en la prueba citogenética

BCR-ABL > 10% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés),
y/o células con cromosoma Filadelfia > 35% en la prueba citogenética, y/o nuevas mutaciones

Luego y en cualquier momento durante el tratamiento

BCR-ABL = 0.1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés)

Alteraciones cromosómicas mayores adicionales en células que no tienen cromosoma Filadelfia (por ejemplo, anomalías en el cromosoma 7),
o BCR-ABL > 0.1% en la prueba de RCP (PCR, por sus siglas en inglés)

Alteraciones cromosómicas mayores adicionales en células con cromosoma Filadelfia

* La pérdida de RMM (o MMR, por sus siglas en inglés) deberá confirmarse en dos pruebas moleculares seguidas, una de ellas con niveles de BCR-ABL = 1%.

 

Elección del tratamiento en fase crónica

¿Se encuentra usted en la fase crónica de la LMC? Consulte la tabla 4 para conocer las opciones terapéuticas de primera, segunda y tercera línea, incluyendo el trasplante de células madre. La elección del fármaco depende de las características de la enfermedad, su estado general de salud, los diferentes efectos secundarios típicos de cada fármaco, y otros factores.

Tabla 4.

Línea de tratamiento

¿Qué pacientes?

¿Qué tratamiento?

1ª línea

Todos los pacientes

400 mg de imatinib una vez al día, 300 mg de nilotinib dos veces al día o 100 mg de dasatinib una vez al día.

La tipificación del antígeno leucocitario humano (ALH)* de los pacientes y sus hermanos solamente debe realizarse en caso de presentarse signos de alerta (pacientes de alto riesgo, alteraciones cromosómicas mayores adicionales en células con cromosoma Filadelfia).

2ª línea

(después de imatinib, nilotinib o dasatinib)

Pacientes con toxicidad e intolerancia

En pacientes intolerantes: cambiar a cualquier otro inhibidor de la tirosina quinasa aprobado para tratamiento de 1ª línea a dosis estándar.

En pacientes resistentes: una dosis más alta (400 mg de imatinib dos veces al día, 400 mg de nilotinib dos veces al día, 70 mg de dasatinib dos veces al día o 140 mg una vez al día), teniendo en cuenta el posible desarrollo de mutaciones, efectos secundarios de tratamientos previos y enfermedades secundarias que podrían suponer un problema. Es preferible un cambio de fármaco a un aumento de la dosis de imatinib.

2ª línea

(después de imatinib)

Pacientes con fallo terapéutica

Dasatinib, nilotinib, bosutinib (500 mg una vez al día) o ponatinib (45 mg una vez al día).

Tipificación del antígeno leucocitario humano (ALH) de pacientes y hermanos.

2ª línea

(después de nilotinib)

Pacientes con fallo terapéutica

Dasatinib, bosutinib o ponatinib.

Tipificación del antígeno leucocitario humano (ALH) de pacientes y hermanos. Considérese el trasplante de células madre.

2ª línea

(después de dasatinib)

Pacientes con fallo terapéutica

Nilotinib, bosutinib o ponatinib.

Tipificación del antígeno leucocitario humano (ALH) de pacientes y hermanos. Considérese el trasplante de células madre.

3ª línea

(después de dos inhibidores dela tirosina quinasa)

Pacientes que no han respondido y/o presentan intolerancia a dos inhibidores dela tirosina quinasa

Todos los pacientes elegibles

Cualquiera de los restantes inhibidores de la tirosina quinasa.
De ser posible, podría recomendarse el trasplante de células madre.

Cualquier línea

Pacientes que presentan la mutación T315I

Ponatinib.
Tipificación del antígeno leucocitario humano (ALH) de pacientes y hermanos. Considérese el trasplante de células madre.

* Los antígenos leucocitarios humanos (ALH o HLA, por sus siglas en inglés)son marcadores específicos que se encuentran en la mayoría de las células de su cuerpo. Su sistema inmune usa estos marcadores para saber qué células pertenecen a su cuerpo y cuáles no. La tipificación del antígeno leucocitario humano (ALH) sirve para determinar si los marcadores del donante de células madre son compatibles con los del paciente. Cuanto más compatibles sean, menor será el riesgo de que las células inmunes donadas ataquen las células del paciente.

 

Elección del tratamiento en fase acelerada

Si usted se encuentra en la fase acelerada o blástica de su enfermedad, consulte la tabla 5 para conocer las opciones terapéuticas.

Tabla 5.

 Fase acelerada y fase blástica

¿Qué pacientes?

¿Qué tratamiento?

Fase acelerada y fase blástica, pacientes recién diagnosticados

Pacientes que nunca han recibido tratamiento con inhibidores de BCR-ABL

  • 400 mg de imatinib dos veces al día, 70 mg de dasatinib dos veces al día o 140 mg una vez al día
  • Trasplante de células madre para todos los pacientes en fase blástica, y para pacientes en fase acelerada que no muestran una respuesta óptima al tratamiento
  • Puede ser necesaria la quimioterapia antes del trasplante de células madre

Fase acelerada y fase blástica, como progresión de la fase crónica

Pacientes que anteriormente recibían inhibidores de BCR-ABL y cuya enfermedad ha progresado

 
  • Cualquier inhibidor de la tirosina quinasa no utilizado antes del progreso de la enfermedad (ponatinib en caso de mutación de T315I), con o sin quimioterapia simultánea, seguido de trasplante de células madre en todos los pacientes elegibles
  • En caso de fase blástica descontrolada y resistente, no se recomienda el trasplante alogénico de células madre. Para estospacientes, la quimioterapia y /cuidados paliativospodríanser alternativas más adecuadas.

 

 

Suspensión del tratamiento

Los expertos de la ELN recomiendan que los pacientes con LMC que están respondiendo de forma óptima al tratamiento continúen tomando su dosis estándar recomendada por tiempo indefinido. Se han realizado ensayos clínicos para suspender la toma de imatinib en algunos pacientes que habían alcanzado una respuesta molecular profunda por al menos dos años. Alrededor del 40% de estos pacientes mantuvo el mismo grado de respuesta. Esto es a lo que se le llama remisión libre de tratamiento (Treatment Free Remission). A estos pacientes se les dio seguimiento por uno a cuatro años. Actualmente, sin embargo, no se dispone de datos suficientes como para recomendar la suspensión del tratamiento fuera del contextodeensayos clínicos controlados y bien diseñados. Estos ensayos están en curso. Además se están estudiando alternativas a la suspensión completa, como por ejemplo el uso intermitente de imatinib.

La suspensión del tratamiento también podría considerarse en pacientes individuales – incluso fuera del contexto de un ensayo clínico – siempre y cuando pueda garantizarse una monitorización certificada y de alta calidad, realizada a intervalos mensuales. Esto puede ser particularmente importante para mujeres que planean tener hijos, debido a que se desaconseja rotundamente el embarazo durante el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa.

 

Patrones de efectos secundarios

Diferentes fármacos tienen diferentes efectos secundarios. Esto también aplica para los diferentes inhibidores de la tirosina quinasa. Su médico tendrá en cuenta este aspecto a la hora de elegir el fármaco apropiado para usted. Además tendrá en cuenta la forma específica de su LMC así como otras cuestiones de salud que no están relacionadas con su LMC.

Los efectos secundarios de los inhibidores de la tirosina quinasa pueden dividirse en tres categorías generales:

  1. La primera categoría incluye efectos secundarios mayores que típicamente ocurren en la primera fase del tratamiento. Estos efectos secundarios son manejables, pero usted podrá tener que descontinuar el tratamiento o reducir la dosis temporalmente. Cerca de uno de cada diez pacientes necesita suspender el tratamiento permanentemente.
  2. La segunda categoría incluye efectos secundarios menores que pueden aparecer en fases tempranas del tratamiento y pueden persistir y volverse crónicas. Estos efectos secundarios también son manejables y tolerables, pero pueden perjudicar su calidad de vida. Por ello, en algunos casos llevan a que los pacientes dejen de tomar su medicación tal y como se lo ha prescrito su médico, siendo esta una de las principales causas de fallo terapéutico. Muchos de estos efectos secundarios son típicos para cualquier inhibidor de la tirosina quinasa, habiendo diferencias tanto en la frecuencia como en la gravedad en que se manifiestan, por lo que algunos pacientes pueden beneficiarse de un cambio del inhibidor de la tirosina quinasa.
  3. La tercera categoría incluye complicaciones tardías (por ejemplo, aquellas no directamente relacionadas al efecto de la medicación) que, a largo plazo, pudieran afectar su corazón y vasos sanguíneos, su sistema respiratorio, órganos como el hígado o páncreas, su sistema inmune o su metabolismo.

Todos los inhibidores de la tirosina quinasa pueden afectar el corazón y deben utilizarse con gran precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, debe informar a su médico si anteriormente ha padecido problemas cardíacos.

El nilotinib se ha relacionado sobre todo con las enfermedades de las arterias. El dasatinib ha sido asociado en particular con complicaciones pulmonares y pleurales (la pleura es una capa delgada de tejido que cubrela superficie externa de los pulmones y recubre el interior de la cavidad torácica). En el momento de la actualización de las recomendaciones de la ELN publicadas en el 2013, tan solo se disponía de datos limitados acerca de los efectos secundarios de bosutinib y ponatinib; desde entonces, se han publicado algunos datos concluyentes sobre los efectos secundarios y el manejo de estos fármacos.

Los efectos secundarios y complicaciones tardías de los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación, así como sus efectos secundarios y complicaciones a largo plazo aún no se han acabado de comprender en su totalidad. Todos los pacientes deben ser monitorizados continuamente.

 

Sea un paciente activo

Consejos y consideraciones

Estas recomendaciones no pretenden sustituir los consejos médicos sino aportarle una perspectiva más clara del tratamiento, los análisis y los resultados en torno a la LMC. Para alcanzar los mejores resultados, es indispensable la colaboración del paciente. Considere estos consejos:

  1. Busque un médico que conozca a fondo su enfermedad y que haya tratado a muchos pacientes con LMC. Esto es indispensable especialmente si su enfermedad se encuentra en estado avanzado, si los resultados de sus análisis no están claros, o si ha sufrido efectos secundarios graves o inusuales. La experiencia es fundamental.
  2. Asegúrese de hablar con su médico en cualquier fase de su enfermedad, particularmente antes de suspender o modificar la medicación. Continúe preguntando hasta que entienda su enfermedad a fondo.
  3. Conozca sus objetivos de tratamiento. Considere registrar su historial de tratamiento, incluyendo los fármacos que recibió y los resultados de sus pruebas.
  4. Asegúrese de que su médico supervisa la eficacia de su tratamiento. No deje de someterse a sus chequeos habituales ya que la LMC puede resultar letal si no se controla.
  5. ¿Está usted experimentando efectos secundarios? Anote sus efectos secundarios y en su próxima cita analice la situación con su médico. Su médico pueda ayudarle a combatir los efectos secundarios, pero solamente podrá hacerlo si usted le brinda dicha información.
  6. Pregunte a su médico si los ensayos clínicos pueden ser una opción para usted. En determinados casos, estos ensayos no solo podrían ser beneficiosos para usted sino también para futuros pacientes de LMC.
  7. Espere un tiempo razonable a que su tratamiento surta efecto. La decisión de cambiar a un tratamiento nuevo debe basarse en buenos datos. Si los resultados de sus análisis no están claros, quizás sea mejor repetirlos.
  8. La medicación solo puede funcionar si se la toma. Asegúrese de seguir la posología prescrita de su tratamiento. Existen evidencias de que la falta de adherencia a la medicación de la LMC puede poner en riesgo el éxito de su tratamiento. Comparta sus preocupaciones con su médico antes de considerar la suspensión o la omisión del tratamiento.
  9. Reciba apoyo y comparta sus experiencias. Entre en contacto con otras personas que viven con esta enfermedad y con los grupos de apoyo a pacientes de LMC – hay grupos de LMC en más de 70 países. Puede visitar la red CML Advocates Network para obtener un listado de grupos de apoyo de la LMC alrededor del mundo en el siguiente enlace: http://www.cmladvocates.net/members
  10. Explique a su familia y amigos cómo pueden ayudarle. Considere también llevar a un familiar o amigo a la cita con el médico para ayudarle a escuchar y tomar notas. Recuerde: no tiene que superar esta enfermedad usted solo.

 

¿Busca un grupo de apoyo para pacientes con LMC?

Los grupos de apoyo para pacientes pueden ayudarle a entrar en contacto con otros pacientes que padecen LMC, aprender más acerca de su enfermedad, identificar información útil o encontrar un médico experimentado para obtener una segunda opinión. Para encontrar un grupo en su país, visite el listado de grupos proporcionado por la red CML Advocates Network en el siguiente enlace: http//www.cmladvocates.net/members

 

Agradecimientos

Este resumen proporcionado por la red CML Advocates Network se basa en el artículo recomendaciones de la European LeukemiaNet para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica: 2013. Dicho artículo fue publicado en la revista médica Blood en 2013 (Baccarani, M et al: Blood, 2013; Vol. 122: 872-84). Posiblemente su médico, su biblioteca universitaria o su grupo de pacientes puedan brindarle una copia del artículo original.

El grupo de trabajo desea manifestar su agradecimiento a Marion Alzer por redactar y editar este resumen.

El contenido editorial completo y final es completa y enteramente la responsabilidad de la red CML Advocates Network (http://www.cmladvocates.net), dirigida por la fundación Leukemia Patient Advocates Foundation, Münzgraben 6, 3000 Berna, Suiza. La gestión del proyecto y los costos de traducción e impresión se financiaron con un fondo educativo no restringido donado por Bristol-Myers Squibb en favor de la red CML Advocates Network.


 

Versión: 3 de septiembre de 2014 (v3.3/2014)

Behandlungsempfehlungen für Patienten mit CML

Behandlungsempfehlungen für Patienten mit CML

Patientenfreundliche Zusammenfassung der Empfehlungen des European LeukemiaNet (2013) zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie

Veröffentlicht vom CML Advocates Network

 

Inhalt

Vorwort der Arbeitsgruppe
Derzeit erhältliche CML-Therapien
Ziele der CML-Behandlung
Risikoeinstufung zum Zeitpunkt der Diagnose
Meilensteine in der CML-Behandlung
    Definitionen des Ansprechens
    Stufen des Ansprechens und Warnzeichen in der Erstlinientherapie
    Stufen des Ansprechens und Warnzeichen in der Zweitlinientherapie
Wahl der Behandlung in der chronischen Phase
Wahl der Behandlung in der akzelerierten Phase
Therapieabbruch
Nebenwirkungen
Seien Sie ein aktiver Patient
    Einige Überlegungen und Tipps
    Sie versuchen, eine CML-Selbsthilfegruppe zu finden?
Danksagungen

 

Vorwort der Arbeitsgruppe

Chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine chronische Erkrankung von Blut und Knochenmark, die durch die Veränderung einer Stammzelle verursacht wird. Stammzellen ähneln Saatkörnern im Knochenmark, die in jede der drei Hauptarten von Blutkörperchen ausreifen können: weiße Blutkörperchen (Leukozyten), rote Blutkörperchen (Erythrozyten) oder Blutplättchen (Thrombozyten). CML-Stammzellen sind krankhaft verändert und ziehen in erster Linie eine Überproduktion der weißen Blutkörperchen nach sich, die in den Blutstrom gelangen und im gesamten Körper zu finden sind. Dies führt meist, aber nicht immer zu einer Vergrößerung der Milz. Letztendlich werden die normalen Zellen im Knochenmark durch CML-Zellen verdrängt und die Bildung normaler Blutkörperchen wird verhindert. Bei fortschreitender Erkrankung sinkt die Anzahl der gesunden, normalen weißen Blutkörperchen. Zusätzlich kann es zu einer Überproduktion an unreifen Leukämiezellen, auch Blasten genannt, kommen.

In CML-Zellen wird ein Teil eines Chromosoms (Nummer 9) gegen einen Teil eines anderen Chromosoms (Nummer 22) ausgetauscht. Dies führt zur Bildung des sogenannten Philadelphia-Chromosoms. Als Folge hiervon wandert ein Gen namens ABL, das sich normalerweise auf Chromosom 9 befindet, zum BCR-Gen, das unter normalen Umständen auf Chromosom 22 liegt, und fügt sich dort an. Durch das Verschmelzen (Fusion) der BCR- und ABL-Gene entsteht ein krankhaftes Gen mit einer erhöhten und nicht streng kontrollierten Tyrosinkinase-Aktivität. Diese bewirkt einer Vermehrung der weißen Blutkörperchen, was als Ursache der CML angenommen wird. Die Behandlung, die auf die Blockade der Tyrosinkinase-Aktivität von BCR-ABL abzielt, hat die CML‑Behandlung in den letzten 15 Jahren revolutioniert.

Das European LeukemiaNet (ELN), ein von der Europäischen Union finanziertes Spitzenforschungsnetz, hat 2006, 2009 und erneut 2013 Behandlungsempfehlungen bereitgestellt. Diese Empfehlungen beruhen auf der übereinstimmenden Meinung von 32 CML-Experten aus Europa, Amerika und dem Asien-Pazifik-Raum und stützen sich auf die besten wissenschaftlichen Daten, die zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vorlagen. Die Empfehlungen wurden für Ärzte erarbeitet, die CML-Patienten wie Ihnen helfen, den besten Versorgungsstandard zu erhalten; Ärzte, die CML behandeln, sollten sich an den beschriebenen Standardtherapieansätzen orientieren.

Für Patienten können die CML-Therapieempfehlungen schwer verständlich sein. Wir haben dieses Dokument in Laiensprache ausgearbeitet, um CML-Patienten eine vereinfachte Zusammenfassung der in den ELN-Empfehlungen enthaltenen Informationen an die Hand zu geben.

Die überarbeitete Version der ELN-Empfehlungen von 2013 spiegelt wider, dass neue Arzneimittel zur Behandlung von CML auf den Markt gekommen waren. Wichtige Endpunkte für die Überwachung der Wirksamkeit der Behandlung werden definiert. Außerdem wird dargelegt, welche Rolle diagnostische Tests für die Verbesserung der Verlaufskontrolle spielen. Dieses Dokument konzentriert sich ausschließlich auf den Inhalt der 2013 veröffentlichten Version und gilt, bis das ELN eine neue und/oder überarbeitete Version der CML-Behandlungsempfehlungen bereitstellt.

Wir hoffen, dass Ihnen diese Zusammenfassung hilft, wenn Sie den Umgang mit CML und Ihre Behandlungsmöglichkeiten mit Ihrem Arzt besprechen. Sie können dieses Dokument gerne zum nächsten Arztbesuch mitnehmen.

Die Zusammenfassung wurde von der folgenden aus Patientenvertretern bestehenden Arbeitsgruppe erstellt:

  • Jan Geissler (Vorsitzender der Arbeitsgruppe), CML Advocates Network / LeukaNET, Deutschland
  • Felice Bombaci, Gruppo AIL Pazienti LMC, Italien
  • Mina Daban,LMC FRANCE, Frankreich
  • Euzebiusz Dziwinski,Nationwide Association for CML Patients Aid, Polen
  • Tony Gavin,Leukaemia CARE, Großbritannien
  • Jana Pelouchová,Diagnóza CML, Tschechische Republik
  • Giora Sharf,CML Advocates Network / Israeli CML Patient’s Organisation, Israel
  • Jan de Jong,Stichting Hematon, Niederlande

Die Zusammenfassung wurde von folgenden Experten überprüft:

  • Prof. Gianantonio Rosti, St Orsola University Hospital, Bologna, Italien
  • Prof. Francois-Xavier Mahon, Université de Bordeaux, Frankreich
  • Prof. Guiseppe Saglio, University of Turin, Italien
  • Prof. Gert J. Ossenkoppele,VU University Medical Center, Amsterdam, Niederlande
  • Prof. Pia Raanani, Rabin Medical Center, Petach Tikva, Israel

Dieses Dokument ist das Ergebnis eines ausschließlich von Patienten geleiteten Projekts. Urheber- und Eigentumsrechte an diesem Dokument liegen allein beim CML Advocates Network. Es wird in mehreren Sprachen bereitgestellt unter http://www.cmladvocates.net/cmlsummary.

Derzeit erhältliche CML-Therapien

Chronische myeloische Leukämie (CML) hat sich von einer lebensbedrohenden Erkrankung zu einer gut kontrollierbaren Krankheit entwickelt. So hat sie bei optimaler Behandlung und gutem Ansprechen für die meisten Patienten den Schrecken verloren. Seit Imatinib 2001 erstmals zugelassen wurde, haben Ärzte bedeutende Fortschritte bei der Behandlung von CML gemacht. Viele Patienten überleben nicht nur lange, sondern erfreuen sich darüber hinaus einer hohen Lebensqualität.

Dementsprechend stellte das European LeukemiaNet (ELN) 2006, 2009 und erneut 2013 Behandlungsempfehlungen bereit. Bitte bedenken Sie, dass die Behandlung einzelner Patienten aufgrund ihrer persönlichen Situation der Erkrankung und ihrem Gesundheitszustand von den in diesem Dokument angeführten Empfehlungen abweichen kann. Sie können diese Zusammenfassung als Ausgangspunkt für ein Gespräch mit Ihrem Arzt heranziehen. Auch können Sie um eine Erklärung bitten, falls Ihr Arzt diesen Empfehlungen nicht folgt.

Behandlungen werden in einer bestimmten Reihenfolge verordnet. Man spricht hier auch von Erst-, Zweit- und Drittlinientherapien. Ein CML-Patient nimmt sehr wahrscheinlich einen BCR-ABL-Hemmer ein. BCR-ABL-Hemmer werden auch Tyrosinkinase-Hemmer oder TKI genannt. Diese Medikamente blockieren die Aktivität von BCR-ABL, dem Gen, das die CML verursacht. Die Medikamente können die Krankheit auf ein Mindestmaß verringern und die Gesundheit wiederherstellen; wir können allerdings nicht mit Sicherheit sagen, ob sie CML heilen können.

In den letzten Jahren wurden bessere Behandlungsmethoden für CML-Patienten auf den Markt eingeführt, darunter auch:

  1. Imatinib (Glivec®)
  2. Dasatinib (Sprycel®)
  3. Nilotinib (Tasigna®)
  4. Bosutinib (Bosulif®)
  5. Ponatinib (Iclusig®)

Im Folgenden werden die Arzneimittel beschrieben, die zur Behandlung von CML zur Verfügung stehen:

1. Imatinib und Kombinationen

Imatinib ist der erste BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmer, der zur Behandlung von CML eingesetzt wurde. Die meisten CML-Patienten sprechen gut auf die Behandlung mit diesem Medikament an. Berichten zufolge überleben nach 5 Jahren zwischen 92 % und 97 % der Patienten. Allerdings gibt es einige Patienten, die entweder überhaupt nicht oder nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen. Diese Patienten nennt man therapieresistent. Andere Patienten vertragen das Medikament eventuell nicht. In den meisten Fällen von Therapieresistenz oder Unverträglichkeit werden die Patienten auf andere Tyrosinkinase-Hemmer umgestellt. Imatinib wird auch in Kombination mit Cytarabin und Interferon-Alpha eingesetzt, doch wurde damit kein besseres Überleben als mit Imatinib allein erreicht. Meist wird Imatinib als Erstlinientherapie angewendet, doch kann es in bestimmten Fällen auch als Zweit- oder sogar Drittlinientherapie dienen. Die klassische Dosis beträgt 400 mg am Tag, doch wurden auch andere Dosen erfolgreich eingesetzt.

2. Dasatinib oder Nilotinib

Ihr Arzt könnte auch einen anderen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmer verschreiben — entweder Dasatinib oder Nilotinib, die oft als Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation bezeichnet werden. Der Grund hierfür kann in Ihrer jetzigen Krankengeschichte oder in einer Veränderung Ihrer Leukämiezellen liegen. Leukämiezellen können sich durch eine Mutation biologisch verändern und in der Folge gegen die aktuelle Behandlung resistent werden. Einige resistente Zellen zeigen dann eventuell kein ausreichendes Ansprechen auf Dasatinib oder Nilotinib oder sie sprechen sogar auf beide Medikamente nicht an. Dasatinib und Nilotinib können auch als Erstlinientherapie anstelle von Imatinib gegeben werden. Erste Ergebnisse aus klinischen Studien an Patienten, die eine Erstlinientherapie erhielten, deuten an, dass diese Medikamente ein schnelleres und tieferes Ansprechen erreichen können als Imatinib. Die Wahl des Medikaments für Ihre Erkrankung könnte sich nach dem Nebenwirkungsprofil des Medikaments, nach anderen Medikamenten, die Sie gleichzeitig einnehmen, nach dem Vorhandensein einer Resistenz infolge von bestimmten Mutationen und anderen Erkrankungen, die Sie möglicherweise haben, richten. Dasatinib oder Nilotinib können als Zweitlinientherapie bei einer Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder sofort als Erstlinientherapie gegeben werden. In bestimmten Fällen können sie auch als Drittlinientherapie eingesetzt werden.

3. Bosutinib

Falls Sie mit einem oder mehreren der oben genannten BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmer behandelt worden sind und nicht darauf angesprochen oder eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegen Ihre vorherige Therapie entwickelt haben, werden Sie möglicherweise Bosutinib (einen Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation) erhalten. Der BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmer Bosutinib kann Patienten als Zweitlinientherapie verschrieben werden, für die Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht geeignet sind.

4. Ponatinib

Für manche Patienten stellt der BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmer Ponatinib (ein Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation) eine weitere Behandlungsmöglichkeit dar. Sie können Ponatinib als Zweitlinientherapie erhalten, wenn Sie auf die Erstlinientherapie mit Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib nicht ansprechen. Sie können Ponatinib auch als Drittlinientherapie erhalten, wenn Sie auf zwei andere Tyrosinkinase-Hemmer nicht ansprechen oder sie nicht vertragen. Insbesondere das Vorliegen einer Genmutation namens T315I kann eine Resistenz gegenüber allen anderen Medikamenten außer Ponatinib verursachen. Wenn Sie allerdings in der Vergangenheit eine Herzerkrankung oder Herzkreislaufprobleme hatten, so wird Ihr Arzt sorgfältig abwägen, ob eine Behandlung mit Ponatinib für Sie geeignet ist.

5. Stammzelltransplantation

Sollte keines dieser Medikamente gut wirken, kann die Stammzelltransplantation ein Weg für CML-Patienten in der chronischen Phase sein, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation entwickelt haben. Für CML-Patienten in der akzelerierten Phase stellt die Stammzelltransplantation eine Möglichkeit dar, wenn ein optimales Therapieansprechen nicht erreicht werden konnte. Bei Patienten, die sich in der Blastenkrise befinden, sollte eine Stammzelltransplantation nur dann erfolgen, wenn eine zweite chronische Phase mit intensiver Chemotherapie mit oder ohne Tyrosinkinase-Hemmer bewirkt werden kann.

Bei einer Stammzelltransplantation erhält ein Patient gesunde Stammzellen eines Spenders. Dies nennt man eine allogene Stammzelltransplantation. Die neuen Stammzellen können Ihrem Körper dabei helfen, genügend rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen zu bilden. Gelingt die Transplantation, dann können Sie von Ihrer Erkrankung geheilt werden. Allerdings kann eine Transplantation auch schwerwiegende gesundheitliche Komplikationen, eventuell sogar mit Todesfolge, mit sich bringen. Daher ist die Transplantation meist nicht das Mittel der ersten Wahl.

Bisher gibt es keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Tyrosinkinase-Hemmer vor und/oder nach einer Knochenmarktransplantation bei CML-Patienten. Konkrete Sicherheitsprobleme wurden bisher jedoch nicht berichtet. Patienten erhalten diese Medikamente vor und/oder nach einer Knochenmarktransplantation, wenn das Risiko des Wiederauftretens der Krankheit als hoch eingestuft wird.

6. Interferon Alpha und Kombinationen

Bevor Imatinib Anfang des neuen Jahrtausends auf den Markt kam, stellte Interferon-Alpha die beste Behandlungsmethode dar, wenn eine Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte. Interferon-Alpha tötet CML-Zellen ab. Als alleinige, hoch dosierte Therapie verabreicht, können gute Ergebnisse nur bei einer geringen Anzahl an Patienten erzielt werden. Außerdem kommt es aufgrund der erforderlichen hohen Dosierung in alleiniger Behandlung häufig zu Nebenwirkungen. Heute wird Interferon-Alpha im Rahmen von klinischen Studien in Kombination mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmern getestet. Damit soll versucht werden, zusätzliche Immunwirkungen gegen CML-Zellen zu erzeugen. Da Tyrosinkinase-Hemmer das ungeborene Kind schädigen können, dürfen sie während der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Die Gabe von Interferon-Alpha könnte daher hilfreich sein, um die Krankheit bis zur Geburt des Kindes zu behandeln.

7. Hydroxyharnstoff

Hydroxyharnstoff ist eine Chemotherapie, die eingenommen wird und die kurzfristig vor Beginn einer Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern angewendet werden kann, z. B. bis die Diagnose CML bestätigt wurde oder wenn die Zahl der Blutkörperchen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sehr hoch ist. Dieses Medikament senkt die Zahl der weißen Blutkörperchen.

 

Ziele der CML-Behandlung

Menschen mit CML reagieren unterschiedlich auf die Behandlung; allerdings gibt es allgemeine Maßstäbe, die gesetzt werden können, und Meilensteine, die Ihnen und Ihrem Arzt zeigen können, ob Ihre Behandlung anschlägt. Dazu können gehören:

  • Die Normalisierung des Blutbilds (hämatologisches Ansprechen)
  • Die Beseitigung oder Abnahme der Anzahl der Leukämiezellen, angezeigt durch das Verschwinden des Philadelphia-Chromosoms (komplettes zytogenetisches Ansprechen) und die Verringerung der Menge an BCR-ABL (unterschiedliche Grade des molekularen Ansprechens)

In den folgenden Kapiteln und Tabellen werden die jüngsten Empfehlungen zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie zusammengefasst, die von 32 im European LeukemiaNet (ELN) vernetzten CML-Experten veröffentlicht wurden.

Dies sind allgemeine Empfehlungen. Ihre aktuellen Behandlungsziele können sich im Verlauf der Zeit je nach Stadium der CML bei der Diagnose, Ihrem Alter, den Nebenwirkungen, Ihrem Ansprechen auf die Behandlung sowie Ihrem allgemeinen gesundheitlichen Zustand verändern. Während Ihrer Behandlung kontrolliert Ihr Arzt Ihre CML mittels Blut- und Knochenmarktests. Mithilfe dieser Tests kann Ihr Arzt einschätzen, ob Ihre Behandlungsziele erreicht werden. Die nachstehenden Tabellen helfen Ihnen, Ihre Testergebnisse und Behandlungsmöglichkeiten zu verstehen.

Risikoeinstufung zum Zeitpunkt der Diagnose

Verschiedene Merkmale wie Ihr Alter, die Größe Ihrer Milz oder die Anzahl bestimmter Blutkörperchen können Ihr Ansprechen auf die Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern und den Behandlungserfolg beeinflussen. Diese Merkmale müssen beurteilt werden, bevor Sie mit einer Behandlung anfangen. Man spricht hier von prognostischen Faktoren bei Behandlungsbeginn. Anhand dieser Werte wird Ihre relative Risikoeinstufung berechnet und damit ermittelt, ob Ihr Risiko nach der Diagnosestellung als gering oder als hoch bewertet wird. Sie und Ihr Arzt können die richtige Behandlung für Sie besser auswählen, wenn Ihr Risiko bekannt ist.

Drei prognostische Systeme stehen zur Berechnung Ihrer Risikoeinstufung zur Verfügung: Sokal, Hasford und EUTOS. Die drei Systeme gelten als gleichwertig.

Es gibt andere Faktoren, die – wenn sie bereits zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegen – auf eine weniger günstige Prognose hindeuten. Dazu zählen einige zusätzliche charakteristische Chromosomenveränderungen in Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom, wie die Trisomie 8 und 19, die „Major-Route“-Chromosomenveränderungen genannt werden.

Meilensteine in der CML-Behandlung

Definitionen des Ansprechens

Das Wort „Ansprechen“ beschreibt, wie Ihre CML auf die Behandlung reagiert.

Optimales Ansprechen

bedeutet, dass das Ansprechen auf die Behandlung wahrscheinlich ein Überleben erlaubt, das mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar ist. Es gibt kein Anzeichen dafür, dass ein Wechsel der Behandlung erforderlich wäre.

Therapieversagen

bedeutet, dass eine gewisse Behandlung wahrscheinlich langfristig keine gute Wirkung zeigen wird. Daher sollte die Behandlung umgestellt werden. Sie sollten mit Ihrem Arzt möglichst die Umstellung auf andere Behandlungen besprechen.

Warnzeichen

sind Signale dafür, dass Ihre Erkrankung nicht wie gewünscht auf eine bestimmte Behandlung anspricht. Möglicherweise untersucht Ihr Arzt Sie häufiger und nutzt diese Warnzeichen für seine Entscheidung, ob Sie eine Behandlungsumstellung benötigen.

Ziel der CML-Behandlung ist es, die Rückbildung der Krankheit (Remission) zu erreichen. Bei CML ist Remission definiert als:

  • Komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) —Die Zählung der Blutkörperchen im Blutbild ergibt wieder Werte im Normalbereich und bei den Tests sind keine unreifen weißen Blutkörperchen aufgetreten. Auch die Milz weist wieder eine normale Größe auf, falls sie vergrößert war.
  • Komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) —In der zytogenetischen Untersuchung der Knochenmarkzellen werden keine Zellen mit Philadelphia-Chromosom gefunden.
  • Gutes molekulares Ansprechen (MMR) —Mit PCR (einem Bluttest, mit dem sehr kleine Mengen eines bestimmten Teils eines Gens entdeckt und gezählt werden können) ist immer noch BCR-ABL nachweisbar, allerdings in sehr geringer Menge (Menge an BCR-ABL unter 0,1 %). Dies wird von Ärzten als exzellentes Ansprechen angesehen.
  • Tiefes molekulares Ansprechen (MR4 oder MR4,5) — der PCR-Test kann die CML noch nachweisen, allerdings in einer sehr geringen Menge, die nah an der Grenze liegt, die technisch noch nachweisbar ist (BCR-ABL-Menge unter 0,01 % bei MR4 und unter 0,0032 % bei MR4,5).
  • Molekular nicht nachweisbare Krankheit — Der PCR-Test kann BCR-ABL im Blut oder Knochenmark nicht nachweisen. Bei den meisten CML-Patienten kann allerdings noch eine winzige Menge des BCR-ABL-Gens vorhanden sein, die technisch nicht nachweisbar ist.

Im Gegensatz zu anderen Krebspatienten gelten CML-Patienten in Remission nicht als geheilt. Nach neuesten Erkenntnissen kann daher das Absetzen der Behandlung außerhalb von kontrollierten klinischen Studien nicht empfohlen werden, außer bei einzelnen Patienten, bei denen eine angemessene, hochwertige Überwachung in monatlichen Abständen erfolgt. Selbst wenn bei Tests keinerlei CML-Spuren in Ihren Zellen gefunden werden können, kann die Krankheit wieder zurückkehren.

Ihr Arzt wird Sie darum bitten, zu verschiedenen Zeitpunkten Tests durchführen zu lassen, um so die Reaktion Ihres Körpers auf die Erkrankung und die Behandlung zu überwachen. Tabelle 1 zeigt, wie Ihre Laborwerte aussehen, wenn eine Remission vorliegt, und wie oft Sie getestet werden sollten. Die Überwachung kann mithilfe von molekularen oder zytogenetischen Tests oder beiden erfolgen.

 

Tabelle 1.

 

Remission

Testverfahren

Hämatologisch
Komplett (CHR)

  • Thrombozyten < 450.000/µl
  • Leukozyten < 10.000/µl
  • Differenzialblutbild: keine unreifen Granulozyten und < 5 % Basophile
  • Milz nicht tastbar

Blutuntersuchung bei Diagnosestellung. Danach alle 15 Tage, bis das komplette hämatologische Ansprechen erreicht und bestätigt wurde.


Test mindestens alle 3 Monate oder bei Bedarf.

Zytogenetisch
Keinerlei


Minimal


Leicht


Partiell (PCyR)


Komplett (CCyR)*


> 95 % der Zellen
mit Philadelphia-Chromosom

66 - 95 % der Zellen
mit Philadelphia-Chromosom

36 - 65 % der Zellen mit
Philadelphia-Chromosom

1 - 35 % der Zellen
mit Philadelphia-Chromosom

Keine Zellen mit Philadelphia-
Chromosom (in mindestens 20 Zellen)

Zytogenetischer Test am Knochenmark bei Diagnosestellung, nach 3, 6 und 12 Monaten, bis das komplette zytogenetische Ansprechen erreicht und bestätigt wurde. Sofern molekulare Tests das Erreichen einer MMR ergeben haben, ist eine zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks nach 12 Monaten nur dann erforderlich, wenn standardisierte molekulare Tests nicht zur Verfügung stehen.

Bei Warnzeichen alle zytogenetischen und molekularen Tests in bis zu monatlichen Abständen wiederholen.

Bei Therapieversagen oder Fortschreiten in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise ist eine zytogenetische Untersuchung des Knochenmarks, molekulare Untersuchung (PCR) und Mutationsanalyse durchzuführen.

Molekular
Gut (MMR)


Tiefe molekulare
Remission
MR4,0


MR4,5





Nicht nachweisbar


≤ 0,1 % BCR-ABL auf der internationalen Skala (IS)

Entweder nachweisbare Krankheit mit < 0,01 % BCR-ABL (IS) oder nicht nachweisbare Krankheit mit > 10.000 ABL-Genabschriften in der Probe

Entweder nachweisbare Krankheit mit < 0,0032% BCR-ABL (IS) oder nicht nachweisbare Krankheit mit > 32.000 ABL-Genabschriften in der Probe

Der PCR-Test kann kein BCR-ABL-Gen im Blut nachweisen

Molekularer Test (PCR): Alle 3 Monate, bis eine MMR (BCR-ABL ≤ 0,1 %) erreicht und bestätigt wurde.
Danach mindestens alle 3 - 6  Monate.

Mutations-
analyse

Kein Vorliegen von Mutationen

Die Mutationsanalyse mithilfe der Sequenzierung nach Sanger (eine besondere Methode zum Nachweis von Mutationen) wird nur bei Fortschreiten der Erkrankung, Therapieversagen und Warnzeichen empfohlen.

≤ bedeutet weniger als oder gleich; > bedeutet mehr als

* Dies kann auch mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) gemessen werden – einer weiteren Methode, Philadelphia-Chromosomen in Blutzellen festzustellen.

 

Stufen des Ansprechens und Warnzeichen in der Erstlinientherapie

Befinden Sie sich in der chronischen CML-Phase und nehmen täglich 400 mg Imatinib oder täglich 100 mg Dasatinib oder zweimal täglich 300 mg Nilotinib als erste Therapie nach Diagnosestellung ein? Definitionen der Behandlungsziele finden Sie in Tabelle 2.

Tabelle 2.

Zeit

Optimales Ansprechen

Warnzeichen

Therapieversagen

Bei Diagnose

(Trifft hier nicht zu)

Hohes Risiko laut Sokal-/ EUTOS-/Hasford-Score oder zusätzliche „Major-Route“-Chromosomenveränderungen in Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom*

(Trifft hier nicht zu)

Nach 3 Monaten

BCR-ABL ≤ 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom ≤ 35 % im zytogenetischen Test

BCR-ABL > 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom
36 - 95 % im zytogenetischen Test

Kein komplettes hämatologisches Ansprechen,
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom > 95% im zytogenetischen Test

Nach 6 Monaten

BCR-ABL < 1 % im PCR-Test
und/oder keine Zellen mit Philadelphia-Chromosom im zytogenetischen Test

BCR-ABL 1 - 10 % im PCR-Test und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom
1 - 35 % im zytogenetischen Test

BCR-ABL > 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom > 35 % im zytogenetischen Test

Nach 12 Monaten

BCR-ABL ≤ 0,1 % im PCR-Test

BCR-ABL 0,1 - 1% im PCR-Test

BCR-ABL > 1 % im PCR-Test
und/oder mindestens 1 Zelle mit Philadelphia-Chromosom im zytogenetischen Test

Dann und jederzeit während der Behandlung

BCR-ABL ≤ 0,1 % im PCR-Test

Zusätzliche „Major-Route“-Chromosomenveränderungen in Zellen, die das Philadelphia-Chromosom nicht aufweisen (z. B. Auffälligkeiten in Chromosom 7 ohne Veränderungen in Chromosom 9 und 22)

  • Verlust des kompletten hämatologischen Ansprechens, kompletten zytogenetischen Ansprechens oder der MMR**
  • Mutationen
  • Zusätzliche „Major-Route“-Chromosomenveränderungen in Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom

* Zellen mit Philadelphia-Chromosom werden auch Ph positive Zellen oder Ph+ Zellen genannte; Zellen ohne Philadelphia-Chromosom werden auch Ph negative Zellen oder Ph- Zellen genannt;

** Der Verlust der MMR muss in zwei aufeinanderfolgenden molekularen Tests bestätigt werden, wobei einer davon eine BCR-ABL-Menge ≥ 1 % nachweist.

 

Stufen des Ansprechens und Warnzeichen in der Zweitlinientherapie

Nehmen Sie Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib oder Ponatinib als Therapie nach einer Behandlung mit einem anderen Tyrosinkinase-Hemmer? Definitionen zu Behandlungszielen finden Sie in Tabelle 3. Diese Definitionen beruhen hauptsächlich auf Daten, die für Nilotinib und Dasatinib berichtet wurden, und gelten bis weitere Daten vorliegen vorläufig auch für Bosutinib und Ponatinib. Diese Definitionen können nicht für die Behandlung nach dem Versagen von zwei anderen Tyrosinkinase-Hemmern angewendet werden!

Tabelle 3.

Zeit

Optimales Ansprechen

Warnzeichen

Therapieversagen

Zu Behandlungsbeginn
(= unmittelbar vor Beginn der Zweitlinientherapie)

(Trifft hier nicht zu)

Kein komplettes hämatologisches Ansprechen oder Verlust hiervon
oder mangelndes komplettes zytogenetisches Ansprechen auf Erstlinientherapie mit Tyrosinkinase-Hemmern oder hohes Risiko gemäß Sokal-/ EUTOS-/Hasford-Score

(Trifft hier nicht zu)

Nach 3 Monaten

BCR-ABL ≤ 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom ≤ 65% im zytogenetischen Test

BCR-ABL > 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom
66 - 95 % im zytogenetischen Test

Kein komplettes hämatologisches Ansprechen
oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom > 95 % im zytogenetischen Test oder neue Mutationen

Nach 6 Monaten

BCR-ABL ≤ 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom < 35% im zytogenetischen Test

Zellen mit Philadelphia-Chromosom 35 - 65 % im zytogenetischen Test

BCR-ABL > 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom > 65% im zytogenetischen Test und/oder neue Mutationen

Nach 12 Monaten

BCR-ABL < 1 % im PCR-Test
und/oder keine Zellen mit Philadelphia-Chromosom im zytogenetischen Test

BCR-ABL 1 - 10 % im PCR-Test und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom
1 - 35 % im zytogenetischen Test

BCR-ABL > 10 % im PCR-Test
und/oder Zellen mit Philadelphia-Chromosom > 35% im zytogenetischen Test und/oder neue Mutationen

Dann und jederzeit während der Behandlung

BCR-ABL ≤ 0,1 % im PCR-Test

Zusätzliche „Major-Route“-Chromosomenveränderungen in Zellen, die das Philadelphia-Chromosom nicht aufweisen (z. B. Auffälligkeiten in Chromosom 7)
oder BCR-ABL > 0,1 % im PCR-Test

  •  Verlust des kompletten hämatologischen Ansprechens
  • Verlust des kompletten/partiellen zytogenetischen Ansprechens
  • Neue Mutationen
  • Verlust der MMR*
  • zusätzliche „Major-Route“-Chromosomenveränderungen in Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom

* Der Verlust der MMR muss in zwei aufeinanderfolgenden molekularen Tests bestätigt werden, wobei einer davon eine BCR-ABL-Menge ≥ 1 % nachweist.

 

Wahl der Behandlung in der chronischen Phase

Befinden Sie sich in der chronischen Phase Ihrer CML? Dann schauen Sie sich Tabelle 4 an, um mehr über die Behandlungsoptionen erster, zweiter und dritter Linie einschließlich Stammzelltransplantation zu erfahren. Die Wahl des Medikaments richtet sich nach den Krankheitsmerkmalen, Ihrem Allgemeinzustand, den verschiedenen typischen Nebenwirkungen des jeweiligen Arzneimittels und anderen Faktoren.

Tabelle 4.

Behandlungslinie

Welche Patienten?

Welche Therapie?

Erstlinie

Alle Patienten

Einmal täglich 400 mg Imatinib, zweimal täglich 300 mg Nilotinib oder einmal täglich 100 mg Dasatinib.

Der HLA-Typ* von Patienten und Geschwistern sollte nur bei Warnzeichen bestimmt werden (hohes Risiko, zusätzliche „Major-Route“-Chromosomenveränderungen in Zellen mit dem Philadelphia-Chromosom).

Zweitlinie

(nach Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib)

Patienten mit Anzeichen für starke Nebenwirkungen oder Unverträglichkeit

Patienten mit Unverträglichkeit: Umstellung auf einen der anderen für die Erstlinientherapie zugelassenen Tyrosinkinase-Hemmer in der Standarddosis.

Patienten mit Resistenz: Eine höhere Dosis (zweimal täglich 400 mg Imatinib, zweimal täglich 400 mg Nilotinib, zweimal täglich 70 mg oder einmal täglich 140 mg Dasatinib) unter Berücksichtigung möglicher Mutationen, Nebenwirkungen von vorherigen Behandlungen und Folgeerkrankungen, die von Belang sein können. Die Umstellung auf ein anderes Arzneimittel wird einer Steigerung der Imatinib-Dosis vorgezogen.

Zweitlinie

(nach Imatinib)

Patienten mit Therapieversagen

Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib (einmal täglich 500 mg) oder Ponatinib (einmal täglich 45 mg).

Bestimmung des HLA-Typs von Patienten und Geschwistern

Zweitlinie

(nach Nilotinib)

Patienten mit Therapieversagen

Dasatinib, Bosutinib oder Ponatinib.

Bestimmung des HLA-Typs von Patienten und Geschwistern. Eine Stammzelltransplantation sollte in Betracht gezogen werden.

Zweitlinie

(nach Dasatinib)

Patienten mit Therapieversagen

Nilotinib, Bosutinib oder Ponatinib.

Bestimmung des HLA-Typs von Patienten und Geschwistern. Eine Stammzelltransplantation sollte in Betracht gezogen werden.

Drittlinie

(nach zwei Tyrosinkinase-Hemmern)

Patienten, die auf zwei Tyrosinkinase-Hemmer nicht ansprechen und/oder eine Unverträglichkeit dagegen entwickeln

Alle Patienten, die infrage kommen

Jeder der übrigen Tyrosinkinase-Hemmer.
Falls möglich, könnte eine Stammzelltransplantation empfohlen werden.

Jede Linie

Patienten, die Träger der T315I-Mutation sind

Ponatinib.
Bestimmung des HLA-Typs von Patienten und Geschwistern. Eine Stammzelltransplantation sollte in Betracht gezogen werden.

* Humane Leukozyten-Antigene (HLA) sind charakteristische Marker, die auf den meisten Körperzellen vorkommen. Mithilfe dieser Marker kann Ihr Immunsystem erkennen, welche Zellen in Ihren Körper gehören und welche nicht. Die HLA-Typisierung ermittelt, wie gut die Marker des Patienten zu den Markern des Stammzellspenders passen. Je besser sie zueinanderpassen, desto unwahrscheinlicher ist es, dass die gespendeten Immunzellen die Zellen des Patienten angreifen werden.

 

Wahl der Behandlung in der akzelerierten Phase

Wenn Sie sich entweder in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise Ihrer Krankheit befinden, dann erfahren Sie in Tabelle 5 mehr über Ihre Behandlungsmöglichkeiten.

Tabelle 5.

Akzelerierte Phase und Blastenkrise

Welche Patienten?

Welche Therapie?

Akzelerierte Phase und Blastenkrise, neu diagnostiziert

Patienten, die noch nie einen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Hemmer genommen haben

  • Zweimal täglich 400 mg Imatinib, zweimal täglich 70 mg oder einmal täglich 140 mg Dasatinib
  • Stammzelltransplantation für alle Patienten in der Blastenkrise und für Patienten in der akzelerierten Phase, die kein optimales Ansprechen erreichen
  • Eine Chemotherapie kann vor der Stammzelltransplantation erforderlich sein

Akzelerierte Phase und Blastenkrise als Fortschreiten der Erkrankung aus der chronischen Phase

Patienten, die zuvor einen BCR-ABL-Hemmer genommen haben und deren Erkrankung fortgeschritten ist

  • Jeder der Tyrosinkinase-Hemmer, die vor dem Fortschreiten nicht eingenommen wurden (Ponatinib bei T315I-Mutation), mit oder ohne gleichzeitige Chemotherapie, gefolgt von einer Stammzelltransplantation bei allen infrage kommenden Patienten
  • Im Fall einer unkontrollierten, resistenten Blastenkrise wird eine allogene Stammzelltransplantation nicht empfohlen. Für diese Patienten könnte eine Chemotherapie und/oder Palliativversorgung besser geeignet sein.

 

Therapieabbruch

ELN-Experten empfehlen, dass Patienten mit CML, die optimal auf die Behandlung ansprechen, die ihnen empfohlene Standarddosis auf unbestimmte Zeit weiter nehmen. Es gibt klinische Studien zum Absetzen von Imatinib bei einigen Patienten, bei denen ein tiefes molekulares Ansprechen seit mindestens zwei Jahren verzeichnet wurde. Etwa 40 % von ihnen konnten die gleiche Stufe des Ansprechens beibehalten. Dies bezeichnet man inzwischen als behandlungsfreie Remission. Bei diesen Patienten wurde eine Verlaufskontrolle über ein bis vier Jahre lang durchgeführt. Derzeit liegen allerdings noch keine hinreichenden Daten vor, um Patienten den Abbruch ihrer Behandlung außerhalb gut geplanter, kontrollierter Studien empfehlen zu können. Solche Studien dauern an; darüber hinaus werden Alternativen zum Behandlungsabbruch, wie die Einnahme von Imatinib mit Unterbrechungen, untersucht.

Ein Behandlungsstopp kann bei einzelnen Patienten auch außerhalb von klinischen Studien in Betracht gezogen werden, wenn eine hochwertige und zertifizierte molekulare Überwachung in monatlichen Abständen sichergestellt werden kann. Dies kann besonders für Frauen mit Kinderwunsch wichtig sein, weil von einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Tyrosinkinase-Hemmern nachdrücklich abgeraten wird.

 

Nebenwirkungen

Unterschiedliche Medikamente haben unterschiedliche Nebenwirkungen. Dies gilt auch für die unterschiedlichen Tyrosinkinase-Hemmer. Ihr Arzt wird dies bei der Wahl eines Medikaments für Ihre Behandlung bedenken und dabei Ihre individuelle CML sowie sonstige Gesundheitsprobleme, die nicht mit Ihrer CML zusammenhängen, berücksichtigen.

Die Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Hemmern lassen sich in drei allgemeine Klassen einteilen:

  1. Die erste beinhaltet erhebliche Nebenwirkungen, die normalerweise während der ersten Behandlungsphase auftreten. Diese Nebenwirkungen können behandelt werden, doch müssen Sie die Behandlung unter Umständen zeitweise absetzen oder Ihre Dosis verringern. Jeder zehnte Patient muss die Behandlung auf Dauer beenden.
  2. Die zweite Klasse umfasst leichte Nebenwirkungen, die zu Beginn der Behandlung einsetzen und andauern sowie chronisch werden können. Diese können ebenfalls behandelt werden und sind erträglich, doch beeinträchtigen sie Ihre Lebensqualität. Sie halten Patienten davon ab, ihre Medikamente wie verschrieben einzunehmen. Das ist ein Hauptgrund für Therapieversagen. Viele dieser Nebenwirkungen sind bei allen Tyrosinkinase-Hemmern zu beobachten, wobei sie sich darin unterscheiden, wie häufig sie auftreten und wie schwer sie ausgeprägt sind. Daher können manche Patienten von einer Umstellung des Tyrosinkinase-Hemmers profitieren.
  3. Zur dritten Klasse zählen Spätkomplikationen (beispielsweise solche, die nicht unmittelbar mit der Arzneimittelwirkung verbunden sind), die langfristig Ihr Herz und Ihre Blutgefäße, Ihre Atemwege, Ihre Organe wie Leber oder Bauchspeicheldrüse, Ihre Immunabwehr oder Ihren Stoffwechsel beeinträchtigen können.

Alle Tyrosinkinase-Hemmer können sich auf das Herz auswirken und sind bei Patienten mit Herzschwäche mit großer Vorsicht anzuwenden. Informieren Sie Ihren Arzt daher, falls Sie in der Vergangenheit Herzprobleme hatten.

Nilotinib wurde insbesondere mit Erkrankungen der Arterien verknüpft. Dasatinib wurde besonders mit Komplikationen der Lunge und der Pleura in Verbindung gebracht (einer dünnen Haut aus Gewebe, die die Lunge überzieht und die Brusthöhle von innen auskleidet; auch Brust-, Lungen- oder Rippenfell genannt). Zum Zeitpunkt der Herausgabe der ELN-Empfehlungen 2013 lagen kaum Daten zu den Nebenwirkungen von Bosutinib und Ponatinib vor; seither wurden einige aussagekräftige Daten zu den Nebenwirkungen und zur Handhabung dieser Medikamente veröffentlicht.

Späte oder langfristige Nebenwirkungen und Komplikationen von Tyrosinkinase-Hemmern der zweiten Generation sind noch nicht vollständig geklärt. Alle Patienten müssen fortlaufend überwacht werden.

 

Seien Sie ein aktiver Patient

Einige Überlegungen und Tipps

Diese Empfehlungen sollen in keiner Weise eine ärztliche Beratung ersetzen, sondern Ihnen ein besseres Verständnis hinsichtlich CML-Behandlungen, -Tests und -Studienergebnisse ermöglichen. Als aktiver Patient können Sie Ihre Therapieergebnisse weiter verbessern. Beachten Sie dazu folgende Tipps:

  1. Suchen Sie sich einen Arzt, der bestens über Ihre Krankheit informiert ist und bereits zahlreiche CML-Patienten behandelt hat. Dies ist besonders wichtig, wenn sich Ihre Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium befindet, Ihre Testergebnisse nicht deutlich interpretiert werden können oder bei Ihnen während der Behandlung schwerwiegende oder ungewöhnliche Nebenwirkungen auftraten. Erfahrung zählt.
  2. Vergessen Sie nie, mit Ihrem Arzt jederzeit über Ihre Krankheit zu reden, insbesondere jedoch vor dem Absetzen oder einem Wechsel der Behandlung. Fragen Sie so lange weiter, bis Sie Antworten erhalten, die Sie verstehen.
  3. Seien Sie sich über Ihre Behandlungsziele im Klaren. Am besten halten Sie Ihre Arzneimittelbehandlung und Ihre Testergebnisse schriftlich fest.
  4. Achten Sie darauf, dass Ihr Arzt die Wirkung Ihrer Behandlung genau überwacht. Verpassen Sie nicht Ihre regelmäßigen Arzttermine, da eine unkontrollierte CML eine lebensbedrohende Krankheit ist.
  5. Leiden Sie unter Nebenwirkungen? Notieren Sie diese und besprechen Sie sie bei Ihrem nächsten Besuch mit Ihrem Arzt. Er kann Ihnen möglicherweise helfen, besser damit umzugehen. Das geht aber nur, wenn Sie darüber reden.
  6. Fragen Sie Ihren Arzt, ob klinische Studien für Sie infrage kommen. In bestimmten Fällen kommt dies eventuell nicht nur Ihnen zugute, sondern auch zukünftigen CML-Patienten.
  7. Eine gute Behandlung braucht Zeit. Die Entscheidung, zu einer anderen Therapie zu wechseln, sollte auf soliden Daten beruhen. Falls Ihre Testergebnisse nicht klar interpretiert werden können, sollte bei Ihnen vielleicht ein erneuter Test durchgeführt werden.
  8. Nur die Medikamente können wirken, die auch wirklich eingenommen wurden. Stellen Sie sicher, dass Sie Ihre Behandlung gemäß der Verschreibung Ihres Arztes durchführen. Es ist belegt, dass eine Nichteinhaltung der Ihnen verschriebenen CML-Behandlung den Erfolg beeinträchtigen kann. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie daran denken, Ihre Behandlung einzustellen oder die Einnahme zu unterbrechen.
  9. Suchen Sie sich Unterstützung und teilen Sie Ihre Erfahrung. Nehmen Sie Verbindung zu anderen Personen auf, die auch mit der Erkrankung leben, aber auch zu Selbsthilfegruppen für CML-Patienten — in mehr als 70 Ländern gibt es derartige Angebote. Auf der Homepage des globalen Netzwerks der CML-Patientenvertreter können Sie eine Liste der CML-Selbsthilfegruppen auf der ganzen Welt einsehen: http://www.cmladvocates.net/members
  10. Besprechen Sie mit Ihrer Familie und Ihren Freunden, wie Sie Ihnen helfen können. Sie können sich auch beim Arztbesuch von einem Familienmitglied oder einem Freund begleiten lassen, der gemeinsam mit Ihnen zuhört und sich Notizen macht. Nicht vergessen — Sie sind nicht alleine.

 

Sie versuchen, eine CML-Selbsthilfegruppe zu finden?

Patientengruppen können Ihnen dabei behilflich sein, Kontakt zu anderen an CML erkrankten Menschen aufzunehmen, mehr über Ihre Krankheit zu lernen, hilfreiche Informationen zu finden oder einen erfahrenen Arzt zu finden, um eine zweite Meinung einzuholen. Um eine Gruppe in Ihrem Land zu finden, besuchen Sie das globale Netzwerk der CML-Patientengruppen unter: http://www.cmladvocates.net/members

 

Danksagungen

Diese vom CML Advocates Network erstellte Zusammenfassung beruht auf dem Artikel „European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013“ (Empfehlungen des European LeukemiaNet zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie). Er wurde 2013 in der medizinischen Fachzeitschrift Blood veröffentlicht (Baccarani, M et al: Blood, 2013; Vol. 122: 872-84). Ihr Arzt, eine Universitätsbücherei oder eine Patientengruppe können Ihnen eventuell ein Exemplar des Originalartikels besorgen.

Die Arbeitsgruppe dankt Marion Alzer für die Erstellung und redaktionelle Bearbeitung dieser Zusammenfassung.

Für den gesamten und endgültigen redaktionellen Inhalt trägt das CML Advocates Network die uneingeschränkte Verantwortung (http://www.cmladvocates.net/), bereitgestellt von der Leukemia Patient Advocates Foundation, Münzgraben 6, 3000 Bern, Schweiz. Projektmanagement, Übersetzung und Druck wurden über die Vergabe nicht zweckgebundener Fördermittel von Bristol-Myers Squibb an das CML Advocates Network finanziert.


Version: 19 Sept. 2014 (v3.4/2014)

Raccomandazioni terapeutiche per chi è affetto da LMC (Italiano)

Raccomandazioni terapeutiche per chi è affetto da LMC

Un resoconto accessibile ai pazienti delle raccomandazioni del gruppo European LeukemiaNet (2013) per la gestione della leucemia mieloide cronica

Pubblicato da CML Advocates Network


Indice dei contenuti

Introduzione del Gruppo di Lavoro
Terapie attualmente disponibili per la LMC
Obiettivi terapeutici per la LMC
Fattori di rischio al momento della diagnosi
La risposta alla terapia
    Definizioni della risposta
    La terapia di prima linea: livelli di risposta e segnali di allarme
    La terapia di seconda linea: livelli di risposta e segnali di allarme
La scelta della terapia in fase cronica
La scelta della terapia in fase accelerata
Interruzione della terapia
Gli effetti collaterali
Essere un paziente attivo
    Alcune considerazioni e suggerimenti
    Sei alla ricerca di un gruppo di supporto per la LMC?
Ringraziamenti


Introduzione del Gruppo di Lavoro

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una malattia cronica del sangue e del midollo osseo caratterizzata dalla trasformazione preleucemica di una cellula staminale. Le cellule staminali possono essere paragonate a un seme del midollo osseo che, maturando, si trasforma in una delle tre principali cellule del sangue: i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine. Chi è affetto da LMC presenta cellule staminali atipiche che provocano un’eccessiva produzione di globuli bianchi che, a loro volta, entrano nel circolo sanguigno diffondendosi in tutto il corpo. Solitamente, ma non sempre, si osserva l'ingrossamento della milza. Nel midollo osseo, le cellule con LMC finiscono col sostituirsi a quelle normali, impedendo la produzione di normali cellule del sangue. Con la progressione della malattia, il numero di globuli bianchi sani e normali diminuisce. Inoltre, potrebbe verificarsi un’eccessiva produzione di cellule leucemiche immature, denominate blasti.

Nelle cellule con LMC, una parte di un cromosoma (numero 9) è scambiata con una parte di un altro cromosoma (numero 22), portando alla formazione del cosiddetto "cromosoma Philadelphia". Ne consegue che il gene denominato ABL, solitamente contenuto nel cromosoma 9, si sposta e si unisce al gene denominato BCR sul cromosoma 22. La fusione dei geni BCR e ABL produce un nuovo gene ibrido denominato BCR-ABL, caratterizzato da un’attività tirosin-chinasica aumentata e totalmente sregolata. Questo porta a un aumento del numero di globuli bianchi e si ritiene che sia la causa primaria della LMC. Negli ultimi quindici anni, le terapie mirate al blocco dell’attività tirosin-chinasica dei geni BCR-ABL hanno rivoluzionato la cura della LMC.

L'European LeukemiaNet (ELN), un gruppo di ricerca d'eccellenza finanziato dall'Unione Europea, ha pubblicato delle raccomandazioni terapeutiche nel 2006, 2009 e, nuovamente, nel 2013. Queste raccomandazioni sono basate sul parere espresso da 32 esperti di LMC d’Europa, America e Asia, basato, a sua volta, sui dati scientifici disponibili al momento della pubblicazione. Sono indirizzate ai medici che si occupano di LMC, di modo che possano aiutare i pazienti affetti come te da LMC a ricevere il migliore standard di cura possibile.

I pazienti possono avere difficoltà nel comprendere le raccomandazioni per la gestione della LMC. Per questo motivo, questo documento è stato sviluppato in un linguaggio divulgativo, allo scopo di fornire ai pazienti affetti da LMC un resoconto semplificato delle informazioni contenute nelle raccomandazioni redatte dall’ELN.

La necessità di aggiornare nel 2013 le raccomandazioni dell'ELN riflette il fatto che, in questi ultimi anni, sono stati resi disponibili nuovi farmaci per la cura della LMC e sono stati definiti nuovi importanti criteri di valutazione atti a stabilire l'effettiva risposta alla terapia; è stato inoltre definito il ruolo delle analisi diagnostiche necessarie per ottimizzare la terapia dei pazienti.  Questo documento è incentrato esclusivamente sulla pubblicazione del 2013 e rimane valido fino a quando l'ELN non renda disponibile una nuova versione delle raccomandazioni diagnostico/terapeutiche per la LMC.

Ci auguriamo che questo resoconto si riveli uno strumento utile per capire e discutere la gestione delle scelte terapeutiche con il tuo medico. Potrebbe essere utile portare questo documento con te in occasione della prossima visita dal medico.

Questo documento è stato redatto da un gruppo di lavoro formato da rappresentanti dei pazienti:

  • Jan Geissler ((residente del Gruppo di Lavoro), CML Advocates Network /  LeukaNET, Germania
  • Felice Bombaci, Gruppo AIL Pazienti LMC, Italia
  • Mina Daban, Leucémie Myéloïde Chronique-FRANCE, Francia
  • Euzebiusz Dziwinski, Associazione nazionale di pazienti affetti da LMC, Polonia
  • Tony Gavin, Leukaemia CARE, Regno Unito
  • Jana Pelouchová, Diagnóza CML, Repubblica Ceca
  • Giora Sharf, Organizzazione israeliana di pazienti affetti da LMC, Israele
  • Jan de Jong, Stichting Contractgroep Leukemie, Paesi Bassi

Il resoconto è stato sottoposto alla revisione dei seguenti esperti:

  • Prof. Gianantonio Rosti, Azienda Ospedaliero-Universitaria S. Orsola, Bologna, Italia
  • Prof. Francois-Xavier Mahon, Université de Bordeaux, Francia
  • Prof. Guiseppe Saglio, Università degli Studi di Torino, Italia
  • Prof. Gert J. Ossenkoppele, Centro medico VU University Amsterdam, Paesi Bassi
  • Prof. Pia Raanani, Centro Medico Rabin, Petach Tikva, Israele

Questo documento è il risultato di un progetto guidato interamente dai pazienti. I diritti d'autore e di proprietà di questo documento appartengono in via esclusiva a CML Advocates Network. Questo documento è disponibile in più lingue sul sito http://www.cmladvocates.net/cmlsummary.


Terapie attualmente disponibili per la LMC

La leucemia mieloide cronica (LMC), un tempo patologia potenzialmente mortale, è diventata una malattia ben gestibile nella maggior parte dei pazienti, che, grazie alle  efficaci terapie disponibili, non è più la grave minaccia di un tempo. A partire dall'approvazione dell'imatinib nel 2001, i medici hanno compiuto notevoli progressi nella cura della LMC. La maggior parte dei pazienti non solo ha una possibilità di una sopravvivenza normale, ma gode anche una buona qualità di vita.

L'European LeukemiaNet (ELN) ha pubblicato delle raccomandazioni terapeutiche nel 2006, 2009 e, nuovamente, nel 2013. È importante ricordare che i singoli pazienti potrebbero riscontrare differenze tra la propria terapia e quanto indicato nelle raccomandazioni riportate in questo documento; queste differenze possono dipendere dalla malattia da cui sono affetti e del proprio stato di salute. Il seguente documento può essere utilizzato come punto di partenza per discutere eventualmente con il medico la scelte terapeutiche attuate, in particolare quando queste possono sembrare non in linea con le raccomandazioni dell'ELN ma in ogni caso non sostituisce il giudizio del medico di riferimento.

Le terapie vengono presentate ed elencate in un ordine di successione e vengono denominate terapie di prima, seconda e terza linea. Con rare eccezioni, tutti i pazienti saranno  sottoposti al trattamento con un farmaco in grado di inibire l’attività tirosin-chinasica di BCR-ABL. Gli inibitori BCR-ABL sono genericamente denominati TKIs, inibitori tirosin-chinasici . L'azione di questi farmaci è di bloccare l'attività di BCR-ABL, vale a dire del gene che causa la LMC. Questi farmaci  sono in grado di ridurre al minimo la malattia e di bloccare le sua evoluzione consentendo una vita normale alla maggior parte dei pazienti. In taluni casi possono anche portare ad una effettiva e definitiva cura della malattia, senza più; necessità di assumere farmaci specifici per questa. .

Negli ultimi anni, i pazienti affetti da LMC hanno tratto beneficio da terapie migliori, tra cui farmaci quali:

  1. Imatinib (Glivec®)
  2. Dasatinib (Sprycel®)
  3. Nilotinib (Tasigna®)
  4. Bosutinib (Bosulif®)
  5. Ponatinib (Iclusig®)

I farmaci disponibili per la cura della LMC sono descritti di seguito.

1. Imatinib e sue combinazioni

Imatinib è stato il primo inibitore tirosin-chinasico BCR-ABL ad essere utilizzato per la cura della LMC. Solitamente induce una buona risposta alla terapia nella maggior parte di pazienti affetti da LMC. La sopravvivenza complessiva dei pazienti dopo cinque anni è compresa tra il 92% e il 97%. Una minoranza dei pazienti non risponde tuttavia in maniera adeguata alla  terapia con imatinib: questi pazienti sono definiti resistenti. Una altra piccola minoranza non tollera invece il farmaco: questi pazienti sono definiti “intolleranti” La maggioranza di questi pazienti resistenti o intolleranti risponde ad una seconda linea di terapia con altri inibitori tirosin-chinasici. Imatinib è stato utilizzato anche in combinazione con altri farmaci (come  la citarabina e l'interferone alfa).  I vantaggi dati da queste combinazioni rispetto ad imatinib somministrato da solo non sono tuttavia al momento chiari e Imatinib viene generalmente considerato la terapia standard di prima linea, anche se in determinati casi possono essere utilizzati anche altri inibitori in prima linea e l’imatinib  puo’ al contrario anche essere utilizzato come seconda o terza linea terapeutica. La dose abituale è di 400 mg al giorno, ma in taluni casi dosaggi piu’ alti (600 e anche 800 mg) possono essere utilizzati.

2. Dasatinib o nilotinib

Il medico potrebbe prescrivere un altro inibitore di BCR-ABL, quali  dasatinib o nilotinib, ai quali si fa spesso riferimento con il termine di  “inibitori tirosin-chinasico di seconda generazione”. Dasatinib o nilotinib possono essere utilizzati quali terapie di seconda linea in caso di resistenza o intolleranza all'imatinib, oppure quali terapie di prima linea. In determinati casi, possono essere utilizzati anche quali terapie di terza linea. In seconda (o terza) linea, la scelta di questi farmaci di seconda generazione viene fatta quando imatinib non agisce nel modo atteso e il paziente ha sviluppato una “resistenza” allo stesso. La resistenza può essere dovuta anche alla presenza di mutazioni che rendono le cellule leucemiche insensibili all’imatinib. I farmaci di seconda generazione sono attivi in molte delle condizioni che inducono resistenza all’imatinib, inclusa la maggioranza delle mutazioni. Quando il paziente diventa “intollerante” all’imatinib, dasatinib e nilotinib rappresentano importanti alternative perché raramente se un paziente è intollerante all’iamtinib, lo sarà pure a dasatinib o nilotinib. Inoltre, dasatinib e nilotinib possono essere impiegati come terapia di prima linea: i primi risultati degli studi clinici effettuati nei pazienti sottoposti alla terapia di prima linea suggeriscono che questi farmaci consentono di ottenere risposte più veloci, più ampie e più profonde rispetto all'imatinib.  La scelta del farmaco, sia esso di prima linea o di seconda linea, viene fatta anche in base ad eventuali altre malattie riferite dal paziente e, conseguentemente, dalla contemporanea assunzione di altri farmaci da parte del paziente..

3. Bosutinib

Se sei stato sottoposto alla terapia con uno o più degli inibitori tirosin-chinasici BCR-ABL descritti in precedenza e non hai avuto una risposta, o hai sviluppato resistenza o intolleranza, , potrebbe essere utilizzato bosutinib (un inibitore tirosin-chinasico di seconda generazione). L'inibitore tirosin-chinasico BCR‑ABL bosutinib può essere prescritto quale terapia di seconda linea ai pazienti per i quali la terapia con imatinib, nilotinib e dasatinib non è  indicata.

4. Ponatinib

Per alcuni pazienti l'inibitore tirosin-chinasico BCR-ABL ponatinib (un inibitore tirosin-chinasico di seconda generazione) rappresenta un'altra opzione terapeutica. Ponatinib può  essere prescritto quale terapia di seconda linea in assenza di risposta alla terapia di prima linea con imatinib, dasatinib o nilotinib. Inoltre, potrebbe essere prescritto quale terza linea di terapia se non si risponde o non sono tollerati gli altri due TKI. In particolare, la presenza di una mutazione genetica denominata T315I potrebbe causare resistenza a tutti gli altri farmaci, con l'eccezione di ponatinib. Ponatinib è un farmaco efficace che può determinare problemi cardiovascolari, in particolare nei pazienti già affetti, prima della LMC, da malattie di questo tipo. Per questo, l’indicazione alla terapia con ponatinib verrà presa dal tuo medico dopo attenta valutazione del tuo stato di salute a questo riguardo.

5. Trapianto di cellule staminali

Se nessuno di questi farmaci funziona in modo efficace, il trapianto di cellule staminali potrebbe essere una possibilità terapeutica per i pazienti affetti da LMC in fase cronica, che hanno mostrato resistenza o intolleranza ad almeno un inibitore tirosin-chinasico di seconda generazione. Per i pazienti affetti da LMC in fase accelerata, il trapianto di cellule staminali è una possibilità qualora non fosse stata raggiunta una risposta terapeutica soddisfacente. Al contrario tutti i pazienti in fase blastica, se eleggibili, devono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali, in particolare dopo l’induzione di una seconda remissione ematologica e citogenetica, che spesso si ottiene solo dopo una chemioterapia intensiva in aggiunta all’uso di un appropriato inibitore tirosin-chinasico.

Con il trapianto di cellule staminali, il paziente riceve le cellule staminali sane di un donatore; questo tipo di trapianto è denominato trapianto allogenico di cellule staminali. Le nuove cellule staminali possono aiutare il corpo a produrre un numero sufficiente di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine sani. In caso di successo, il trapianto può curare la malattia. Tuttavia, un trapianto può anche essere causa di gravi complicazioni per la salute che possono mettere a rischio la vita del paziente. Pertanto, viene preso in considerazione come prima opzione terapeutica in casi eccezionali.

Al momento attuale non vi sono ancora dati sufficienti relativi all'utilizzo degli inibitori tirosin-chinasici prima e/o dopo il trapianto di midollo osseo nei pazienti affetti da LMC. Va comunque ricordato che non sono mai emerse segnalazioni di problemi clinici ed effetti collaterali determinati dall’uso di inibitori tirosin-chinasici prima e dopo il trapianto Ai pazienti vengono somministrati questi farmaci prima e/o dopo il trapianto di midollo osseo nei casi in cui il rischio di una ricomparsa della malattia sia considerato elevato.

6. Interferone alfa e sue combinazioni

Prima dell'introduzione dell'imatinib nei primi anni del 2000, l'interferone alfa costituiva la terapia di prima scelta in mancanza della possibilità di un trapianto delle cellule staminali. Non e’ chiaro come l'interferone alfa agisca nell’indurre la soppressione delle cellule di LMC. Somministrato come terapia singola ad alto dosaggio, l'interferone mostra una buona risposta citogenetica, anche completa, ma in un numero limitato di pazienti. Inoltre, l'alto dosaggio necessario per la terapia è causa frequente di tossicità e di effetti collaterali. Attualmente, l'interferone viene impiegato negli studi clinici, a basso dosaggio, in combinazione con gli inibitori tirosin-chinasici BCR-ABL, allo scopo di indurre un  effetto immunologico contro le cellule con LMC. Mentre gli inibitori tirosin-chinasici non devono essere usati durante la gravidanza, poiché potrebbero determinare effetti dannosi sul feto,, l'interferone alfa puo’ essere utile per controllare la malattia, fino al momento del parto.

7. Idrossiurea

L'idrossiurea è una chemioterapia orale, che può essere impiegata per un breve periodo prima di iniziare la terapia con gli inibitori tirosin-chinasici prima della conferma della diagnosi di LMC, oppure nel caso i valori dell’emocromo (un’analisi del sangue che conteggia il numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) siano molto alti e sia necessario ridurre rapidamente il numero dei bianchi, delle piastrine o il volume della milza se molto ingrandita.,


Obiettivi terapeutici per la LMC

I pazienti affetti da LMC possono rispondere  alla terapia, in modo piu’ o meno rapido e vi sono indicatori  di efficacia della terapia che indicano al paziente e al medico se la terapia utilizzata sta funzionando nel raggiungimento degli obiettivi prefissati. Tali  obiettivi includono:

  • Risposta ematologica: significa che l’emocromo rientra nella normalità:
  • Risposta citogenetica: la percentuale di cellule con cromosoma di Philadelphia si riduce, sino a scomparire, nel midollo osseo.
  • Risposta molecolare: la presenza del gene anomalo BCR-ABL si riduce.

 Le sezioni e tabelle che seguono sono un resoconto delle più recenti raccomandazioni terapeutiche per la gestione della leucemia mieloide cronica redatte da 32 esperti di LMC che fanno parte del pannello di esperti dell'European LeukemiaNet (ELN).

Gli obiettivi terapeutici specifici di ciascun paziente potrebbero cambiare nel tempo, a seconda dello stadio della LMC al momento della diagnosi, dell'età, degli effetti collaterali, della risposta alla terapia e delle condizioni di salute generali. Durante la terapia, il tuo medico verificherà l'andamento della LMC con le analisi del sangue e del midollo osseo, che lo aiuteranno a valutare il raggiungimento o il mancato raggiungimento degli obiettivi terapeutici. Le tabelle che seguono sono utili per comprendere meglio i risultati dei controlli e della scelta della terapia.


Fattori di rischio al momento della diagnosi

Numerosi fattori, come età, dimensioni della milza o caratteristiche dell’emocromo alla diagnosi, possono influenzare  la tua risposta alla terapia con gli inibitori tirosin-chinasici e l'esito della terapia. Questi fattori, che devono essere valutati prima di iniziare qualsiasi terapia, sono denominati fattori prognostici basali. Viene calcolato un “punteggio di rischio relativo” che consente di dividere i pazienti in diverse “classi di rischio”, classi determinate, in sostanza, da quanto la malattia è espansa alla diagnosi. La conoscenza della tua classe di rischio aiuterà il medico a scegliere la terapia più adatta al tuo caso. Tre sistemi prognostici sono disponibili per calcolare il punteggio del rischio: Sokal, Hasford ed EUTOS. Si ritiene che il valore dei tre sistemi sia equivalente.

Ci sono altri fattori che, se presenti al momento della diagnosi, suggeriscono una prognosi meno favorevole. Tali fattori comprendono la presenza di altre anomalie citogenetiche oltre il cromosoma Philadelphia, come la trisomia 8 e 19.

 

La risposta alla terapia

Definizioni della risposta

La parola "risposta" descrive in che modo la LMC reagisce alla terapia.

Risposta ottimale: significa che la risposta alla terapia può consentire una sopravvivenza simile a quella della popolazione generale. Non vi è alcuna necessità di modificare la terapia in corso.

Inefficacia: significa che non vi è una buona probabilità di risposta stabile a lungo termine con la terapia in corso. Pertanto, la terapia deve essere cambiata.

Segnali di attenzione: I segnali di allarme indicano che la malattia non risponde alla terapia in corso nel modo desiderato. Il medico ti controllerà con maggiore frequenza. Se i segnali di allarme persistono, il medico potrebbe decidere di modificare la terapia in corso.

L'obiettivo delle terapie per la LMC è quello di raggiungere la remissione della malattia. La remissione della LMC viene definita come segue:

  • Risposta ematologica completa (CHR): l’emocromo è rientrato nei valori normali e le analisi non evidenziano la presenza di globuli bianchi immaturi. Inoltre, se la milza era ingrossata, le sue dimensioni sono rientrate nei valori normali.
  • Risposta citogenetica completa (CCyR): l'analisi citogenetica del sangue e delle cellule del midollo osseo non evidenzia la presenza di cellule con il cromosoma Philadelphia.
  • Risposta molecolare maggiore (MMR): l valore della PCR (un'analisi del sangue che consente di individuare e conteggiare piccolissime quantità di determinate parti di un gene) evidenzia ancora la presenza del gene BCR-ABL, ma a un livello molto basso (livelli di BCR-ABL inferiori allo 0,1%). La MMR è considerata dai medici un'ottima risposta.
  • Risposta molecolare profonda (MR4 o MR4.5): l'analisi PCR evidenzia ancora la presenza di LMC, ma a un livello molto basso, che si avvicina al limite di rilevamento tecnico (livelli di BCR-ABL inferiori allo 0,01% per MR4 e allo 0,0032% per MR4.5).
  • Malattia non rilevabile a livello molecolare: l'analisi PCR non evidenzia la presenza del gene BCR‑ABL nel sangue o nel midollo osseo. Tuttavia, una quantità esigua, tecnicamente non rilevabile, del gene BCR‑ABL è ancora presente nella maggior parte delle persone affette da LMC.

Chi ha la LMC in stadio di remissione non viene considerato totalmente “guarito”, essendo presenti, anche durante le risposte più profonde, tracce che indicano la persistenza di alcune cellule ancora malate. La terapia, quando la risposta molecolare è profonda e duratura, può essere sospesa, tenendo sotto controllo poi il paziente a tempi più ravvicinati. Questa interruzione della terapia, che in circa la metà dei casi può durare anni, non è consigliata al di fuori di studi clinici controllati.

Il tuo medico ti chiederà di effettuare analisi di controllo periodiche per tenere sotto controllo la risposta del tuo organismo (eventuali effetti collaterali) e della LMC alla terapia. La tabella 1 illustra i valori delle analisi di laboratorio dei pazienti in stadio di remissione ed evidenzia la frequenza raccomandata delle analisi. Il monitoraggio può essere effettuato utilizzando un'analisi molecolare o citogenetica o entrambe.

 

Tabella 1.

Tipo di risposta

Definizione

Tipo e freuqneza della analisi

Ematologica
completa (CHR)

 
  • Conta delle piastrine < 450.000/µL
  • Conta dei globuli bianchi < 10.000/µL
  • Differenziale: nessun granulocito immaturo e basofili < 5%
  • Milza non palpabile

Analisi alla diagnosi. Quindi, ogni 15 giorni fino al raggiungimento e alla conferma della CHR.


Analisi almeno ogni 3 mesi o secondo quanto necessario.

Citogenetica
Nessuna


Minima


Minore


Parziale (PCyR)


Completa (CCyR)*


>95% di cellule con il cromosoma Philadelphia

66-95% di cellule con
il cromosoma Philadelphia

36-65% di cellule con
il cromosoma Philadelphia

1-35% di cellule con
il cromosoma Philadelphia

Nessuna cellula con
il cromosoma Philadelphia
(in almeno 20 cellule)

Analisi citogenetica del midollo osseo alla diagnosi, dopo 3, 6 e 12 mesi fino al raggiungimento o alla conferma della risposta citogenetica completa. Dopo 12 mesi, se una MMR viene raggiunta nelle analisi molecolari, l'analisi citogenetica del midollo osseo è necessaria solo se non sono disponibili le analisi molecolari standardizzate.

In presenza di segnali di attenzione, ripetere le analisi citogenetiche e molecolari anche con una frequenza mensile.

In caso di inefficacia della terapia o progressione della malattia alla fase accelerata o blastica, si devono effettuare le analisi citogenetiche del midollo osseo, molecolari (PCR) e mutazionali.

Molecolare
Maggiore (MMR)


Remissione molecolare profonda MR4.0


MR4.5



Non rilevabile


BCR-ABL ≤ 0,1% sulla scala internazionale (IS)

Malattia rilevabile con BCR-ABL < 0,01% (SI) o non rilevabile con copie del gene ABL > 10.000 nel campione

Malattia rilevabile con BCR-ABL < 0,0032% (SI) o non rilevabile con copie del gene ABL > 32.000 nel campione;

L'analisi PCR non evidenzia la presenza del gene BCR-ABL nel sangue

Analisi molecolare (PCR): ogni 3 mesi, fino al raggiungimento e alla conferma della MMR (BCR-ABL ≤ 0,1%).
Quindi, almeno ogni 3-6 mesi.

Analisi
mutazionale

Assenza di mutazioni

L'analisi mutazionale mediante la sequenza di Sanger (una tecnica specifica per individuare le mutazioni) è consigliata solo in caso di progressione, inefficacia o punti di attenzione.

Il simbolo “≤” significa “pari o inferiore a”; il simbolo “>” significa “superiore a”

* Può essere determinata anche mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH, Fluorescence in situ hybridization), che è un altro metodo per individuare il cromosoma Philadelphia nelle cellule del sangue.

 

La terapia di prima linea: livelli di risposta e segnali di allarme

Sei nella fase cronica della LMC e stai assumendo 400 mg di imatinib al giorno o 100 mg di dasatinib al giorno o 300 mg di nilotinib due volte al giorno quale prima terapia tirosin-chinasica dopo la diagnosi? Leggi la tabella 2 per conoscere le definizioni degli obiettivi della terapia.

Tabella 2.

Tempi

Risposta ottimale

Punti di attenzione

Inefficacia

Alla diagnosi

(Non applicabile in questa fase)

Ad alto rischio secondo il punteggio Sokal/EUTOS/Hasford, o ulteriori importanti cambiamenti cromosomali nelle cellule con il cromosoma Philadelphia*

(Non applicabile in questa fase)

Dopo 3 mesi

BCR-ABL ≤ 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia ≤ 35% nell'analisi citogenetica

BCR-ABL > 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia comprese tra 36 e 95% nell'analisi citogenetica

Assenza di risposta ematologica completa,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia > 95% nell'analisi citogenetica

Dopo 6 mesi

BCR-ABL < 1% nell'analisi PCR,
e/o assenza di cellule con il cromosoma Philadelphia nell'analisi citogenetica

BCR-ABL compreso tra 1 e 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia comprese tra 1 e 35% nell'analisi citogenetica

BCR-ABL > 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia > 35% nell'analisi citogenetica

Dopo 12 mesi

BCR-ABL ≤ 0,1% nell'analisi PCR

BCR-ABL compreso tra 0,1 e 1% nell'analisi PCR

BCR-ABL > 1% nell'analisi PCR,
e/o almeno 1 cellula con il cromosoma Philadelphia nell'analisi citogenetica

Quindi e in qualsiasi momento durante la terapia

BCR-ABL ≤ 0,1% nell'analisi PCR

Ulteriori importanti cambiamenti cromosomali nelle cellule senza il cromosoma Philadelphia (ad es. anomalie nel cromosoma 7 con assenza di cambiamenti nei cromosomi 9 e 22)

 
  • Perdita della risposta ematologica completa, risposta citogenetica completa o MMR**
  • Mutazioni
  • Ulteriori importanti cambiamenti cromosomali nelle cellule con il cromosoma Philadelphia

* Le cellule che contengono il cromosoma Philadelphia sono anche denominate cellule Ph positive o cellule Ph+; le cellule senza il cromosoma Philadelphia sono anche cellule denominate Ph negative o cellule Ph-;

** La perdita della MMR deve essere confermata in due analisi molecolari effettuate una dopo l'altra, di cui una evidenzi un livello di BCR-ABL ≥ 1%.

 

La terapia di seconda linea: livelli di risposta e segnali di allarme

Stai assumendo dasatinib, nilotinib, bosutinib o ponatinib quale terapia dopo un primo periodo di cura con un altro inibitore tirosin-chinasico? Leggi la tabella 3 per conoscere le definizioni degli obiettivi della terapia. Queste definizioni si basano principalmente sui dati pubblicati in relazione a nilotinib e dasatinib. Fino a quando non siano resi disponibili ulteriori dati, tali definizioni si applicano a titolo provvisorio anche a bosutinib e ponatinib. In caso di inefficacia di altri due inibitori tirosin-chinasici, queste definizioni non possono essere utilizzate per la terapia.

Tabella 3.

Tempi

Risposta ottimale

Punti di attenzione

Inefficacia

Al basale
(= subito prima di iniziare la terapia di seconda linea)

(Non applicabile in questa fase)

Assenza o perdita della risposta ematologica completa,
o assenza di risposta citogenetica completa agli inibitori tirosin-chinasici di 1a linea, o elevato rischio secondo il punteggio Sokal/EUTOS/Hasford

(Non applicabile
in questa fase)

Dopo 3 mesi

BCR-ABL ≤ 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia ≤ 65% nell'analisi citogenetica

BCR-ABL > 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia comprese tra 65 e 95% nell'analisi citogenetica

Assenza di risposta ematologica completa,
o cellule con il cromosoma Philadelphia > 95% nell'analisi citogenetica, o nuove mutazioni

Dopo 6 mesi

BCR-ABL ≤ 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia < 35% nell'analisi citogenetica

Cellule con il cromosoma Philadelphia comprese tra 35 e 65% nell'analisi citogenetica

BCR-ABL > 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia > 65% nell'analisi citogenetica, e/o nuove mutazioni

Dopo 12 mesi

BCR-ABL < 1% nell'analisi PCR,
e/o assenza di cellule con il cromosoma Philadelphia nell'analisi citogenetica

BCR-ABL compreso tra 1 e 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia comprese tra 1 e 35% nell'analisi citogenetica

BCR-ABL > 10% nell'analisi PCR,
e/o cellule con il cromosoma Philadelphia > 35% nell'analisi citogenetica, e/o nuove mutazioni

Quindi e in qualsiasi momento durante la terapia

BCR-ABL ≤ 0,1% nell'analisi PCR

Ulteriori importanti cambiamenti cromosomali nelle cellule senza il cromosoma Philadelphia (ad es. anomalie nel cromosoma 7), o BCR-ABL > 0,1% nell'analisi PCR

 
  • Perdita della risposta ematologica completa
  • Perdita della risposta citogenetica completa/parziale
  • Nuove mutazioni
  • Perdita della MMR*
  • Ulteriori importanti cambiamenti cromosomali nelle cellule con il cromosoma Philadelphia

* La perdita della MMR deve essere confermata in due analisi molecolari effettuate una dopo l'altra, di cui una evidenzi un livello di BCR-ABL ≥ 1%.


La scelta della terapia in fase cronica

Sei nella fase cronica della LMC? Leggi la tabella 4 per conoscere le opzioni relative alla terapia di prima, seconda e terza linea, compreso il trapianto di cellule staminali. La scelta del farmaco dipende dalle caratteristiche della malattia, dalle tue condizioni generali, dai diversi effetti collaterali tipici di ogni farmaco e da altri fattori.

Tabella 4.

Linea di terapia

Quali pazienti?

Quale terapia?

1a linea

Tutti i pazienti

Imatinib 400 mg una volta al giorno, nilotinib 300 mg due volte al giorno o dasatinib 100 mg una volta al giorno.

La determinazione del di tipo di HLA* dei pazienti e dei fratelli/sorelle deve essere effettuata solo se sono presenti punti di attenzione (rischio elevato, ulteriori importanti cambiamenti cromosomali nelle cellule con il cromosoma Philadelphia).

2a linea

(dopo imatinib, nilotinib or dasatinib)

Pazienti che manifestano tossicità e intolleranza

Nei pazienti intolleranti: passare a qualsiasi altro inibitore tirosin-chinasico approvato per la terapia di 1a linea al dosaggio standard.

Nei pazienti resistenti: un dosaggio più alto (imatinib 400 mg due volte al giorno, nilotinib 400 mg due volte al giorno, dasatinib 70 mg due volte al giorno o 140 mg una volta al giorno), prendendo in considerazione possibili mutazioni, gli effetti collaterali delle terapie precedenti e le malattie secondarie che possono essere causa di preoccupazione. È preferibile cambiare il farmaco piuttosto che aumentare il dosaggio di imatinib.

2a linea

(dopo imatinib)

Se la terapia è inefficace

Dasatinib, nilotinib, bosutinib (500 mg una volta al giorno) o ponatinib (45 mg una volta al giorno).

Determinare il tipo di HLA dei pazienti e dei fratelli/sorelle

2a linea

(dopo nilotinib)

Se la terapia è inefficace

Dasatinib, bosutinib o ponatinib.

Determinare il tipo di HLA dei pazienti e dei fratelli/sorelle Prendere in considerazione il trapianto di cellule staminali.

2a linea

(dopo dasatinib)

Se la terapia è inefficace

Nilotinib, bosutinib o ponatinib.

Determinare il tipo di HLA dei pazienti e dei fratelli/sorelle. Prendere in considerazione il trapianto di cellule staminali.

3a linea

(dopo due inibitori tirosin-chinasici)

I pazienti che non rispondono e/o non tollerano due inibitori tirosin-chinasici

Tutti i pazienti idonei

Uno qualsiasi dei restanti inibitori tirosin-chinasici.
Potrebbe essere consigliato il trapianto di cellule staminali, qualora possibile.

Qualsiasi linea

Pazienti portatori della mutazione T315I

Ponatinib.
Determinare il tipo di HLA dei pazienti e dei fratelli/sorelle. Prendere in considerazione il trapianto di cellule staminali.

* Gli antigeni leucocitari umani (Human Leukocyte Antigens, HLA) sono dei marcatori specifici che sono presenti nella maggior parte delle cellule del corpo. Questi marcatori aiutano il sistema immunitario a riconoscere le cellule appartenenti al proprio organismo da quelle estranee. La tipizzazione di HLA determina il grado di compatibilità tra i marcatori del paziente e quelli del donatore di cellule staminali. Più elevato è il grado compatibilità, minore è la probabilità che le cellule immunitarie del donatore attacchino le cellule del paziente.


La scelta della terapia in fase accelerata

Se la tua malattia è in fase accelerata o blastica, leggi la tabella 5 per conoscere le opzioni terapeutiche disponibili.

Tabella 5.

Fase accelerata e fase blastica

Quali pazienti?

Quale terapia?

Fase accelerata e fase blastica, di nuova diagnosi

Pazienti che non hanno mai utilizzato un inibitore BCR‑ABL

  • Imatinib 400 mg due volte al giorno, dasatinib 70 mg due volte al giorno o 140 mg una volta al giorno.
  • Trapianto di cellule staminali per tutti i pazienti in fase blastica, e per i pazienti in fase accelerata che non hanno raggiunto la risposta ottimale
  • Potrebbe rendersi necessaria la chemioterapia prima del trapianto di cellule staminali.

Fase accelerata e fase blastica, quale progressione dalla fase cronica

Pazienti che hanno già utilizzato un inibitore BCR‑ABL e che hanno manifestato una progressione

  • Qualsiasi inibitore tirosin-chinasico non utilizzato prima della progressione (ponatinib in caso di mutazione T315I), con o senza la somministrazione contemporanea della chemioterapia, seguito da trapianto di cellule staminali in tutti i pazienti idonei.
  • Il trapianto allogenico di cellule staminali non è consigliato se la malattia è in fase blastica, resistente, non controllata. La chemioterapia e/o le cure palliative potrebbero essere più indicate per questi pazienti.

 


Interruzione della terapia

Le raccomandazioni degli esperti dell'ELN consigliano ai pazienti affetti da LMC che rispondono in modo ottimale alla terapia di continuare ad assumere indefinitivamente il dosaggio standard raccomandato. Sono stati effettuati alcuni studi clinici in cui imatinib è stato sospeso in alcuni pazienti che mostravano una risposta molecolare profonda da almeno due anni. Di questi pazienti, circa il 40% ha mantenuto lo stesso grado di risposta. Attualmente,  questo tipo di risposta è denominato remissione libera da terapia. Questi pazienti sono stati seguiti per un periodo compreso tra uno a quattro anni. Tuttavia, i dati disponibili sono insufficienti per consigliare ai pazienti di interrompere la terapia al di fuori degli studi controllati e ben strutturati. Tali studi sono tuttora in corso; sono inoltre oggetto di studio alternative alla sospensione dell'uso di un farmaco, come periodi di assunzione alternati da periodi di sospensione di imatinib.

Può essere presa in considerazione l'interruzione della terapia nei singoli pazienti anche fuori dall'ambito degli studi clinici, a condizione che possa essere garantito un monitoraggio molecolare qualificato e di alta qualità, a intervalli mensili. Questa possibilità è particolarmente importante per le donne che vogliono avere un bambino, poiché iniziare una gravidanza durante la terapia con gli inibitori tirosin-chinasici è fortemente sconsigliato.

 


Gli effetti collaterali

Gli effetti collaterali cambiano a seconda del farmaco utilizzato. Lo stesso vale anche per i diversi tipi di inibitori tirosin-chinasici. Il tuo medico prenderà in considerazione questo fatto nella scelta del farmaco da utilizzare per la tua cura, valutando non solo la LMC da cui sei affetto, ma anche altri problemi di salute non associati alla tua malattia.

Gli effetti collaterali degli inibitori tirosin-chinasici possono essere suddivisi in tre classi generali.

  1. La prima comprende gli effetti collaterali importanti che solitamente si manifestano durante la prima fase del trattamento. Questi effetti collaterali possono essere gestiti, ma potrebbe essere opportuno interrompere la terapia o ridurre il dosaggio temporaneamente. Si rende necessario sospendere la terapia in circa un paziente su dieci.
  2. La seconda classe comprende effetti collaterali minori, che compaiono precocemente durante la terapia e che possono persistere fino a diventare cronici.  Anche questi effetti possono essere gestiti e sono tollerabili, ma possono compromettere la qualità di vita dei pazienti. In taluni casi possono Impedire ai pazienti di assumere altri farmaci prescritti dal medico per altre concomitanti affezioni e, di conseguenza, costituiscono una delle cause principali di inefficacia della terapia. Molti di questi effetti collaterali sono comuni a tutti gli inibitori tirosin-chinasici, e si differenziano per la frequenza con la quale compaiono e per la loro gravità. Pertanto,i pazienti possono spesso trarre vantaggio dal cambiamento dell'inibitore tirosin-chinasico.
  3. La terza classe comprende le complicazioni tardive (ad esempio quelle non direttamente legate agli effetti del farmaco) e che, nel lungo termine, possono aver effetti indesiderati sul cuore e sui vasi sanguigni, sul sistema respiratorio, su organi quali fegato o pancreas, e sulle difese immunitarie o sul metabolismo.

Tutti gli inibitori tirosin-chinasici possono influire sull'attività del cuore e devono essere utilizzati con grande attenzione nei pazienti affetti da scompenso cardiaco. Devi pertanto informare il medico se, in passato, hai avuto problemi cardiaci.

In particolare, nilotinib è stato associato alle malattie delle arterie. Dasatinib è stato associato prevalentemente a complicazioni ai polmoni e alla pleura (uno strato sottile di tessuto che avvolge la superficie esterna dei polmoni e che riveste quella interna della cavità toracica). I dati disponibili sugli effetti collaterali di bosutinib e ponatinib erano scarsi al momento della pubblicazione delle raccomandazioni aggiornate dell'ELN nel 2013; da allora sono stati pubblicati alcuni dati definitivi sugli effetti collaterali e sulla gestione di questi farmaci.

Gli effetti collaterali e le complicazioni tardive o a lungo termine degli inibitori tirosin-chinasici di seconda generazione non sono ancora ben conosciuti. Pertanto, tutti i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio continuo.


Essere un paziente attivo

Alcune considerazioni e suggerimenti

Queste raccomandazioni non mirano a sostituire i consigli specialistici, ma vogliono piuttosto fornire una maggiore comprensione delle terapie, delle analisi e dei risultati relativi alla LMC. Per ottenere i migliori risultati possibili, dovresti essere un paziente attivo. Ecco qualche suggerimento in merito.

  1. Trova uno specialista che conosca bene la patologia e abbia già curato molti pazienti affetti da LMC. Ciò è particolarmente importante nel caso in cui la tua malattia sia in stadio avanzato, i risultati delle analisi non siano particolarmente chiari o qualora le terapie in uso abbiano portato a effetti collaterali gravi o inusuali. L'esperienza è importante.
  2. Premurati di parlare con il tuo medico in tutti gli stadi della patologiae, in particolar modo, prima di interrompere o modificare una terapia. Continua a chiedere chiarimenti fino a quando non ottieni risposte che sei in grado di comprendere.
  3. Accertati di conoscere gli obiettivi della tua terapia. Prendi in considerazione di annotare la tua storia terapeutica e i farmaci assunti, nonché i risultati delle analisi.
  4. Accertati che il medico tenga d'occhio l'efficacia della terapia in uso. Non saltare i controlli regolari: se non viene tenuta sotto controllo, la LMC è una malattia che può portare a decesso.
  5. Accusi effetti collaterali? Prendine nota scritta e parlane con il medico in occasione del tuo appuntamento successivo. Il medico potrà aiutarti a gestirli, ma solo se gliene parli.
  6. Chiedi al medico se l'inclusione in studi clinici sperimentali costituisca per te un'opportunità. In alcuni casi, gli studi clinici sperimentali potrebbero rivelarsi vantaggiosi non solo per te ma anche per altri pazienti che dovessero sviluppare la stessa patologia in futuro.
  7. Dai alla terapia il tempo necessario per funzionare. Il passaggio a una nuova terapia deve basarsi su dati affidabili. Se i risultati delle analisi non sono chiari, potrebbe essere consigliabile ripeterle.
  8. Un farmaco può essere efficace solo se viene assunto. Non dimenticare di seguire la terapia che ti è stata prescritta (aderenza). Gli studi dimostrano che una mancata aderenza alla terapia per la LMC può impedire il successo terapeutico. Prima di prendere in considerazione la possibilità di interrompere o saltare la terapia, parla delle tue preoccupazioni con il medico.
  9. Chiedi aiuto e condividi l'esperienza. Entra in contatto con altre persone affette dalla stessa patologia e con i gruppi di supporto per i pazienti affetti da LMC: ve ne sono in oltre 70 Paesi. Per consultare un elenco di gruppi di supporto, visita il sito della Rete internazionale delle associazioni dei pazienti affetti da LMC: http://www.cmladvocates.net/members
  10. Parla con i familiari e gli amici di come possono esserti di aiuto. Quando devi tornare dal medico per la visita successiva, prendi in considerazione di farti accompagnare da un familiare o da un amico, che ti aiuterà ad ascoltare o a prendere note. Non dimenticare: non devi affrontare tutto da solo.

 

Sei alla ricerca di un gruppo di supporto per la LMC?

I gruppi di supporto per i pazienti affetti da LMC possono aiutarti ad entrare in contatto con altri pazienti, a saperne di più sulla patologia, a individuare informazioni utili o a individuare uno specialista esperto per avere una seconda opinione. Per trovare un gruppo nel tuo Paese, consulta il sito della Rete internazionale delle associazioni dei pazienti affetti da LMC: www.cmladvocates.net/members


Ringraziamenti

Questo resoconto redatto dalla Rete internazionale delle associazioni dei pazienti affetti da LMC è basato sull’ articolo European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013,  che è stato pubblicato nella rivista medica "Blood" nel 2013 (Baccarani, M et al: Blood, 2013; Vol. 122: 872-84). Il tuo medico, la biblioteca universitaria o il gruppo pazienti potrebbero essere in grado di procurarti una copia dell'articolo.

Il gruppo di lavoro ringrazia Marion Alzer per aver redatto e revisionato questo resoconto.

CML Advocates Network ha piena e assoluta responsabilità del contenuto editoriale completo e finale (http://www.cmladvocates.net), pubblicato sotto il patrocinio della Leukemia Patient Advocates Foundation, Münzgraben 6, 3000 Berna, Svizzera. I costi di gestione, traduzione e stampa del progetto sono stati finanziati da un contributo incondizionato a scopi educativi elargito da Bristol-Myers Squibb a favore di CML Advocates Network.


Versione: 3 settembre 2014 (v3.3/2014)

Treatment Recommendations for People Living with CML (English version)

A patient-friendly summary of the European LeukemiaNet recommendations (2013)
for the management of Chronic Myeloid Leukemia

Published by the CML Advocates Network
(also available as PDF version here)


Contents

 

Foreword by the Workgroup
Currently available CML treatments
Goals of CML treatment
Risk scores at the time of diagnosis
Milestones in CML treatment
   Response definitions
   Response levels and warnings in first line treatment
   Response levels and warnings in second line treatment
Choosing treatments in chronic phase
Choosing treatments in accelerated phase
Treatment discontinuation
Side effect patterns
Be an active patient
   Some considerations and tips
   Trying to find a CML support group?
Acknowledgements

 

Foreword by the Workgroup

Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a chronic disease of the blood and bone marrow that results from a transformation of a stem cell. Stem cells are like seeds in the bone marrow that mature into any of the three major blood cells: white blood cells, red blood cells or platelets. CML stem cells are abnormal and result in overproduction of white blood cells that enter the bloodstream and circulate throughout the body. Usually, but not always, the spleen enlarges. Eventually, CML cells replace normal cells in the bone marrow and prevent production of normal blood cells. As the disease progresses, the number of healthy, normal white blood cells will decline. In addition, there may be an overproduction of immature leukemia cells known as blasts.

In CML cells, a part of one chromosome (number 9) is exchanged with a part of another chromosome (number 22), leading to the formation of the so-called Philadelphia chromosome. As a consequence of this, a gene called ABL that normally is found on chromosome 9 moves to join to the gene called BCR that is normally found on chromosome 22. The fusion of the BCR and ABL genes produces an abnormal gene with increased and not tightly controlled tyrosine kinase activity. This leads to an increase in the number of white blood cells and is thought to be the cause of CML. Treatment targeted to block the tyrosine kinase activity of BCR-ABL has revolutionized the treatment of CML in the past 15 years.

The European LeukemiaNet (ELN), a research network of excellence funded by the European Union, provided treatment recommendations in 2006, 2009 and again in 2013. These recommendations are based on a consensus of 32 CML experts from Europe, America and Asia-Pacific, based on the best scientific data available at the time of publication. They were developed for doctors to help CML patients like you to get the best standard of care and should be recognized as the standard of care by CML treating physicians.

The CML management recommendations may be difficult for patients to understand. We have developed this document in lay language to provide CML patients with a simplified summary of the information contained in the ELN Recommendations.

The 2013 update of the ELN Recommendations reflects that new drugs to treat CML had become available. Important endpoints for monitoring the effectiveness of therapy have been defined and the role of diagnostic tests to optimize follow-up have also been included. This document focuses only on the 2013 publication content and remains valid until the ELN provides a new and/or updated version of the CML Treatment Recom­mendations.

We hope this summary will be a helpful tool to discuss CML disease management and treatment choices with your doctor. Consider taking this document with you next time you visit your doctor.

The summary was produced by the following workgroup of patient advocates:

  • Jan Geissler (Workgroup Chair), CML Advocates Network / LeukaNET, Germany
  • Felice Bombaci, Gruppo AIL Pazienti LMC, Italy
  • Mina Daban, LMC FRANCE, France
  • Euzebiusz Dziwinski, Nationwide Association for CML Patients Aid, Poland
  • Tony Gavin, Leukaemia CARE, United Kingdom
  • Jana Pelouchová, Diagnóza CML, Czech Republic
  • Giora Sharf, CML Advocates Network / Israeli CML Patient’s Organisation, Israel
  • Jan de Jong, Stichting Hematon, The Netherlands

The summary was reviewed by the following experts:

  • Prof. Gianantonio Rosti, St Orsola University Hospital, Bologna, Italy
  • Prof. Francois-Xavier Mahon, University of Bordeaux, France
  • Prof. Guiseppe Saglio, University of Turin, Italy
  • Prof. Gert J. Ossenkoppele,VU University Medical Center Amsterdam, The Netherlands
  • Prof. Pia Raanani, Rabin Medical Center, Petach Tikva, Israel

This document is a result of a genuinely patient-led project. Authorship and ownership of this document rest solely with the CML Advocates Network. It is made available in multiple languages at http://www.cmladvocates.net/cmlsummary.


Currently available CML treatments

Chronic Myeloid Leukemia (CML) has evolved from a life-threatening disease to a well manageable disease for most patients. In patients that are well treated and respond well, CML is no longer the threat it once was. Since imatinib was first approved in 2001, doctors have made significant progress in the treatment of CML. Many patients not only survive long-term but also enjoy a good quality of life.

Consequently, the European LeukemiaNet (ELN) provided treatment recommendations in 2006, 2009 and again in 2013. Please note that individual patients may find that their own therapy differs from the recommendations given in this document. These differences may be based on their personal disease and health status. You can use this summary as a starting point for talking with your doctor. You can ask for an explanation if your doctor does not follow the ELN recommendations.

Treatments are prescribed in a certain order and are known as first line, second line and third line treatments. A patient will probably take a BCR-ABL inhibitor. BCR-ABL inhibitors are also called tyrosine kinase inhibitors or TKIs. These drugs work by blocking the activity of BCR-ABL, the gene that causes the CML. The drugs can reduce the disease to a minimum and restore health, but we cannot be sure whether they can cure CML.

In recent years, CML patients have benefited from better treatments including drugs like:

  1. Imatinib (Glivec®)
  2. Dasatinib (Sprycel®)
  3. Nilotinib (Tasigna®)
  4. Bosutinib (Bosulif®)
  5. Ponatinib (Iclusig®)

The drugs available for treating CML are described below:

1. Imatinib and combinations

Imatinib is the first BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor that has been used for the treatment of CML. It usually produces good treatment responses in most CML patients. Overall patient survival has been reported to be between 92% and 97% after 5 years. However, some patients might not respond at all or might not respond well enough to treatment. These patients are called resistant patients. Other patients might not tolerate the drug. Most of these resistant or intolerant patients are moved over to treatment with other tyrosine kinase inhibitors. Imatinib has also been used in combination with cytarabine and interferon alpha but these combinations did not achieve better survival than imatinib alone. Imatinib is generally used as first line therapy but in specific cases it can be used as second or even third line therapy. The classical dose is 400 mg daily but other doses have been used successfully.

2. Dasatinib or nilotinib

Your doctor could prescribe another BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor — either dasatinib or nilotinib, often referred to as second generation tyrosine kinase inhibitors. Reasons for this could be: your current medical history, or your leukemia cells have changed. Leukemia cells may change biologically through mutation making them resistant to the current treatment. Some resistant cells may not respond well to dasatinib or to nilotinib or to both. Dasatinib and nilotinib can also be used as first line therapy instead of imatinib. Early results of clinical trials carried out in patients treated first line suggest that these drugs may achieve a faster and deeper response than imatinib. The drug of choice for your medical condition might be guided by the side effect profile of the drug or other drugs you are taking in parallel, by the presence of resistance due to specific mutations, and other medical conditions you might have. Dasatinib or nilotinib can be used as second line therapy in case of imatinib resistance or intolerance or immediately as first line therapy. In specific cases they can also be used as third line therapy.

3. Bosutinib

If you have been treated with one or more of the above BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors and have not responded to, developed resistance to or did not tolerate your previous therapy, you might be given bosutinib (a second generation tyrosine kinase inhibitor). The BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor bosutinib can be prescribed as second line therapy for patients for whom imatinib, nilotinib and dasatinib are not considered appropriate treatment options.<(p>

4. Ponatinib

For some patients, the BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor ponatinib (a second generation tyrosine kinase inhibitor) is another treatment option. You may receive ponatinib as second line therapy if you do not respond to first line therapy with imatinib, dasatinib or nilotinib. You may also be given ponatinib as third line therapy if you do not respond or become intolerant to two other tyrosine kinase inhibitors. Specifically the presence of a genetic mutation called T315I may cause resistance to all other drugs except ponatinib. However, if you have had heart diseases or any cardiovascular problems in the past, your doctor will carefully consider whether treatment with ponatinib is appropriate for you.

5. Stem cell transplant

If none of these drugs are working well, stem cell transplantation may be a treatment possibility for CML patients in the chronic phase who have shown resistance or intolerance to at least one second generation tyrosine kinase inhibitor. For CML patients in the accelerated phase, stem cell transplantation is an option when an optimal treatment response has not been achieved. Patients in the blastic phase should receive a stem cell transplant only if a second chronic phase can be established with intensive chemotherapy with or without a tyrosine kinase inhibitor.

Stem cell transplantation involves receiving healthy stem cells from a donor which is called allogeneic stem cell transplantation. The new stem cells can help your body make enough healthy red blood cells, white blood cells, and platelets. If the transplant is successful your disease can be cured. However, transplantation may also lead to serious health complications and even death. That’s why in most cases, transplant is not the first option.

There is not enough data yet about the use of tyrosine kinase inhibitors before and/or after bone marrow transplantation in CML patients. However, specific safety issues have not been reported. Patients are given these drugs before and/or after bone marrow transplantation when the risk of relapse of the disease is considered high.

6. Interferon alpha and combinations

Before imatinib was introduced in the early 2000s, interferon alpha was the medical treatment of choice if stem cell transplant was not feasible. Interferon alpha causes cell death in CML cells. Administered as single therapy in high doses, good treatment responses can be achieved only in a small number of patients. In addition, side effects are common with the high doses required as a single therapy. Today, interferon alpha is tested in clinical trials in combination with BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors, to try to induce additional immune effects against CML cells. Tyrosine kinase inhibitors should not be used in pregnancy as they may harm the unborn child. Therefore, interferon alpha might be useful to control the disease until delivery.

7. Hydroxyurea

Hydroxyurea is an oral chemotherapy that can be used for a short time before initiating a therapy with tyrosine kinase inhibitors, e.g. until the diagnosis of CML has been confirmed, or when blood counts are very high by the time of the diagnosis. It reduces the number of white blood cells.


Goals of CML treatment

People living with CML respond differently to treatment, but there are general goals that can be set and milestones that can show you and your doctor if your treatment is working. These may include:

The following sections and tables are a summary of the latest treatment recommendations for the management of Chronic Myeloid Leukemia published by 32 CML experts connected through the European LeukemiaNet (ELN).

These are general recommendations. Your actual treatment goals may change over time based on the state of your CML at diagnosis, your age, the side effects you experience, your response to treatment, and your overall health. Throughout your treatment, your doctor will track your CML with blood and bone marrow tests. These tests will help your doctor assess if your treatment goals are being met. The tables below will help you make sense of your test results and your treatment choice.


Risk scores at the time of diagnosis

Several features such as your age, size of your spleen or specific blood cell counts can influence your response to treatment with tyrosine kinase inhibitors and the outcome of the treatment. These features must be assessed before you start any treatment and are called baseline prognostic factors. Their values are used to calculate your relative risk score which determines whether you are considered low or high risk after your CML diagnosis. Knowing the level of your risk helps you and your doctor to choose the right treatment for you.

Three prognostic systems are available to calculate your risk score: Sokal, Hasford and EUTOS. The three systems are considered to be of equal value.

There are other factors that, when present at the time of diagnosis, point to a less favorable prognosis. They include some additional specific chromosomal changes in cells with the Philadelphia chromosome, such as trisomy 8 and 19, and are called “major route” chromosomal changes.


Milestones in CML treatment

 

Response definitions

The word ‘response’ describes how your CML reacts to the treatment.

Optimal response: means the treatment response is likely to allow a survival similar to that of the general population. There is no indication that a change in treatment is required.

Failure: means that a certain treatment is not likely to work in the long run. Therefore, treatment should be changed. You and your doctor should discuss the options of switching treatment if possible.

Warnings: are signs that your disease doesn’t respond to a certain treatment as desired. Your doctor may check you more frequently and may use these warning signs to decide if you require a change in treatment.

The goal of CML treatment is to achieve disease remission. For CML, remission is defined by:

  • Complete hematologic response (CHR) —The blood cell count has returned to normal, and tests don’t show any immature white blood cells. Also, the spleen has returned to a normal size if it was enlarged.
  • Complete cytogenetic response (CCyR) —No cells with the Philadelphia chromosome can be found with cytogenetic analysis of bone marrow cells.
  • Major molecular response (MMR)PCR (a blood test that allows to detect and count very small amounts of specific parts of a gene) can still detect BCR-ABL, but at a low level (BCR-ABL levels below 0.1%). Doctors consider this to be an excellent response.
  • Deep molecular response (MR4 or MR4.5) — the PCR test can still detect CML, but at a very low level, close to the technical detection limit (BCR-ABL levels below 0.01% for MR4 and below 0.0032% for MR4.5).
  • Molecularly undetectable disease — The PCR test can’t detect BCR-ABL in the blood or bone marrow. However, most people with CML might still have a tiny amount of the BCR-ABL gene which is technically undetectable.

Unlike other cancer patients, CML patients who are in remission are not cured, and current knowledge cannot recommend stopping treatment outside of controlled clinical studies except in individual patients with proper, high quality monitoring at monthly intervals. Even if tests can’t find any trace of CML in your cells, the disease can still reappear and result in a relapse.

Your doctor will want you to have tests done at various times so that your body’s response to the disease and treatment can be monitored. Table 1 outlines what your lab results will look like if you are in remission and how often you should be tested. Monitoring can be performed using a molecular or cytogenetic test or both.

Table 1.

 

Remission

Testing

Hematologic
Complete (CHR)

Platelet count < 450,000/µL

White blood cells < 10,000/µL

Differential blood with no immature granulocytes and < 5% basophils

Non-palpable spleen

Blood test at diagnosis. Then every 15 days until complete hematologic response has been achieved and confirmed.


Test at least every 3 months, or as required.

Cytogenetic
None

Minimal


Minor


Partial (PCyR)

Complete (CCyR)*


>95% of cells with
Philadelphia chromosome

66-95% of cells with
Philadelphia chromosome

36-65% of cells with
Philadelphia chromosome

1-35% of cells with
Philadelphia chromosome

No cells with Philadelphia chromosome (in at least 20 cells)

Cytogenetic test on bone marrow at diagnosis, 3, 6 and 12 months until complete cytogenetic response has been achieved and confirmed. After 12 months, if an MMR is achieved in molecular tests, cytogenetic testing on bone marrow is required only if standardized molecular testing is not available.

In case of warning signs, repeat all cytogenetic and molecular tests as often as monthly.

For treatment failure or progression to accelerated or blastic phase, cytogenetics of bone marrow cells, molecular testing (PCR), and mutational analysis should be performed.

Molecular
Major
(MMR)

Deep molecular remission
MR4.0

MR4.5



Undetectable


= 0.1% BCR-ABL on the
international scale (IS)

Either detectable disease with < 0.01% BCR-ABL (IS) or undetectable disease with > 10,000 ABL gene copies in the sample



Either detectable disease with < 0.0032% BCR-ABL (IS) or undetectable disease with > 32,000 ABL gene copies in the sample

The PCR test can’t detect any of the BCR-ABL gene in the blood

Molecular testing (PCR): Every 3 months, until MMR (BCR-ABL = 0.1%) has been achieved and confirmed.
Then at least every 3-6 months.

Mutation
analysis

No presence of mutations

Mutational analysis by Sanger sequencing (a specific technique to detect mutations) is recommended only in case of progression, failure and warning.

= means less than or equal to; > means more than

* This can also be measured by Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) – another method to detect Philadelphia chromosome on blood cells.

 

Response levels and warnings in first line treatment

Are you in the chronic phase of CML and taking 400 mg per day of imatinib or 100 mg per day of dasatinib or nilotinib 300 mg twice daily as your first tyrosine kinase therapy after diagnosis? Read Table 2 to see the definitions of goals of treatment.

Table 2.

Time

Optimal response

Warnings

Failure

At diagnosis

(Does not apply at this stage)

High risk by Sokal/EUTOS/ Hasford score, or additional major chromosomal changes in cells with the Philadelphia chromosome*

(Does not apply at this stage)

At 3 months

BCR-ABL = 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome = 35% in cytogenetic test

BCR-ABL > 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome36-95% in cytogenetic test

No complete hematologic response,
and/or cells with the Philadelphia chromosome
> 95% in cytogenetic test

At 6 months

BCR-ABL < 1% in PCR test,
and/or no cells with the Philadelphia chromosome in cytogenetic test

BCR-ABL 1-10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome1-35% in cytogenetic test

BCR-ABL > 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome
> 35% in cytogenetic test

At 12 months

BCR-ABL = 0.1% in PCR test

BCR-ABL 0.1-1% in PCR test

BCR-ABL > 1% in PCR test,
and/or at least 1 cell with the Philadelphia chromosome in cytogenetic test

Then, and at any time during treatment

BCR-ABL = 0.1% in PCR test

Additional major chromosomal changes in cells that do not have the Philadelphia chromosome (e.g. abnormalities in chromosome 7 without presence of changes in chromosomes 9 and 22)

* Cells with the Philadelphia chromosome are also called Ph positive cells or Ph+ cells; cells without the Philadelphia chromosome are also called Ph negative cells or Ph- cells;

** Loss of MMR should be confirmed in two molecular tests one after another, with one having a BCR-ABL level = 1%.

 

Response levels and warnings in second line treatment

Are you taking dasatinib, nilotinib, bosutinib or ponatinib as a therapy following treatment with another tyrosine kinase inhibitor? Read Table 3 to see definitions for goals of treatment. These definitions are mainly based on data reported for nilotinib and dasatinib, and until more data becomes available, provisionally serve also for bosutinib and ponatinib. These definitions cannot be used for treatment after failure of two other tyrosine kinase inhibitors!

Table 3.

Time

Optimal response

Warnings

Failure

At baseline
(= right before starting second line therapy)

(Does not apply at this stage)

No or loss of complete hematologic response,
or lack of complete cytogenetic response to 1st line tyrosine kinase inhibitors, or high risk by Sokal/EUTOS/Hasford score

(Does not apply
at this stage)

At 3 months

BCR-ABL = 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome = 65% in cytogenetic test

BCR-ABL > 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome
66-95% in cytogenetic test

No complete hematologic response,
or cells with the Philadelphia chromosome > 95% in cytogenetic test, or new mutations

At 6 months

BCR-ABL = 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome < 35% in cytogenetic test

Cells with the Philadelphia chromosome
35-65% in cytogenetic test

BCR-ABL > 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome > 65% in cytogenetic test, and/or new mutations

At 12 months

BCR-ABL < 1% in PCR test,
and/or no cells with the Philadelphia chromosome in cytogenetic test

BCR-ABL 1-10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome
1-35% in cytogenetic test

BCR-ABL > 10% in PCR test,
and/or cells with the Philadelphia chromosome > 35% in cytogenetic test, and/or new mutations

Then, and at any time during treatment

BCR-ABL = 0.1% in PCR test

Additional major chromosomal changes in cells that do not have the Philadelphia chromosome (e.g. abnormalities in chromosome 7),
or BCR-ABL > 0.1% in PCR test

* Loss of MMR should be confirmed in two molecular tests one after another, with one having a BCR-ABL level = 1%.

 

Choosing treatments in chronic phase

Are you in the chronic phase of your CML? Read Table 4 to learn options for first, second, and third line treatment including stem cell transplantation. Choice of drug depends upon the characteristics of the disease, your overall condition, the different typical side effects of each drug, and other factors.

Table 4.

Line of treatment

Which patients?

Which treatment?

1st line

All patients

Imatinib 400 mg once daily, nilotinib 300 mg twice daily or dasatinib 100 mg once daily.

Determining the HLA type* of patients and siblings should be done only in case of warnings (high risk, additional major chromosome changes in cells with the Philadelphia chromosome).

2nd line

(after imatinib, nilotinib or dasatinib)

Patients experiencing toxicity and intolerance

In intolerant patients: Switch to any of the other tyrosine kinase inhibitors approved for 1st line at the standard dose.

In resistant patients: A higher dose (imatinib 400 mg twice daily, nilotinib 400 mg twice daily, dasatinib 70 mg twice daily or 140 mg once daily), taking into account potential mutations, side effects of previous treatments, and secondary diseases that may be of concern. A change of drug is preferred to an increase of imatinib dose.

2nd line

(after imatinib)

Patients with treatment failure

Dasatinib, nilotinib, bosutinib (500 mg once daily) or ponatinib (45 mg once daily).

Determine the HLA type of patients and siblings.

2nd line

(after nilotinib)

Patients with treatment failure

Dasatinib, bosutinib or ponatinib.

Determine the HLA type of patients and siblings. Consider stem cell transplant.

2nd line

(after dasatinib)

Patients with treatment failure

Nilotinib, bosutinib or ponatinib.

Determine the HLA type of patients and siblings. Consider stem cell transplant.

3rd line

(after two tyrosine kinase inhibitors)

Patients who fail to respond and/or are intolerant to two tyrosine kinase inhibitors

All eligible patients

Any of the remaining tyrosine kinase inhibitors.
Stem cell transplant, if feasible, could be recommended.

Any line

Patients who carry the T315I mutation

Ponatinib.
Determine the HLA type of patients and siblings. Consider stem cell transplant.

* Human leukocyte antigens (HLA) are specific markers found on most cells of your body. Your immune system uses these markers to know which cells belong in your body and which ones do not. HLA typing determines how closely the markers of the patient match the markers of the stem cell donor. The better the match, the less likely will the donated immune cells attack the patient’s cells.


Choosing treatments in accelerated phase

If you are in either the accelerated or blastic phase of your disease, then read Table 5 to learn about treatment options.

Table 5.

Accelerated Phase and Blastic Phase

Which patients?

Which treatment?

Accelerated Phase and Blastic Phase, newly diagnosed

Patients who have never used a BCR-ABL inhibitor

  • Imatinib 400 mg twice daily, dasatinib 70 mg twice daily or 140 mg once daily
  • Stem cell transplant for all blastic phase patients, and for accelerated phase patients who do not achieve optimal response
  • Chemotherapy may be necessary before stem cell transplant

Accelerated Phase and Blastic Phase, as a progression from Chronic Phase

Patients who have used a BCR-ABL inhibitor before and progressed

  • Any of the tyrosine kinase inhibitors not used before progression (ponatinib in case of T315I mutation), with or without chemotherapy at the same time, followed by a stem cell transplant in all eligible patients
  • In case of uncontrolled, resistant blastic phase, allogeneic stem cell transplant is not recommended. For these patients, chemotherapy and/or palliative care might be more suitable.

 


Treatment discontinuation

ELN experts recommend that patients with CML who are responding optimally to treatment continue taking their standard recommended dose indefinitely. There have been clinical studies to stop imatinib in some patients who were in deep molecular response for at least two years. About 40% of them maintained the same degree of response. This is now called Treatment Free Remission. These patients were followed up for one to four years. Currently, however, not enough data is available to recommend that patients discontinue their treatment outside of well designed, controlled studies. Such studies are ongoing, and alternatives to discontinuation, like using imatinib on and off, are also being studied.

Stopping treatment may be considered in individual patients, also outside of clinical studies, if high quality and certified molecular monitoring can be assured at monthly intervals. This can be particularly important to women who plan to have children, because becoming pregnant is strongly discouraged during treatment with tyrosine kinase inhibitors.


Side effect patterns

Different drugs have different side effects. This is also true for the different tyrosine kinase inhibitors. Your doctor will consider this when choosing a drug to treat you, taking into account your specific CML as well as other health issues that are not related to your CML.

The side effects of tyrosine kinase inhibitors can be divided into three general classes:

  1. The first includes major side effects that typically occur during the first phase of treatment. These side effects are manageable, but you may have to discontinue treatment or reduce your dose temporarily. About one in ten patients needs to discontinue treatment permanently.
  2. The second class includes minor side effects that begin early during treatment and can persist becoming chronic. They are also manageable and tolerable but impair your quality of life. They keep patients from taking their drugs as prescribed and this is a major cause of treatment failure. Many of these side effects are common to all tyrosine kinase inhibitors, with some differences in how often they occur and how severe they are, so that some patients can benefit from changing the tyrosine kinase inhibitor.
  3. The third class includes late complications (for example those not directly related to the drug effect) that, in the long run, can affect your heart and blood vessels, your respiratory system, organs like your liver or pancreas, your immune defense or your metabolism.

All tyrosine kinase inhibitors can affect the heart and should be used with great caution in patients with heart failure. You should therefore tell your doctor if you have previously had heart problems.

Nilotinib has been linked particularly with diseases of the arteries. Dasatinib has been associated particularly with complications of lung and pleura (a thin sheet of tissue that wraps around the outside of your lungs and lines the inside of your chest cavity). Little data was available on the side effects of bosutinib and ponatinib when the updated ELN Recommendations were issued in 2013; since then, some conclusive data have been published on the side effects and management of these drugs.

Late or long-term side effects and complications of second generation tyrosine kinase inhibitors are not yet fully understood. All patients should be continuously monitored.


Be an active patient

 

Some considerations and tips

These recommendations are not meant to replace medical advice, but are meant to provide you with a clearer understanding of CML treatment, tests, and results. In order to achieve the best results, you may want to be an active patient. Consider these tips:

  1. Find a doctor who knows a lot about your disease and has treated many CML patients. This is especially important if your disease is advanced, if your test results are not clear or if you have had severe or unusual side effects from treatment. Experience counts.
  2. Be sure to talk with your doctor at any stage of your disease, especially before stopping or changing your treatment. Keep asking until you get answers you understand.
  3. Know your treatment goals. Consider to record your medication treatment history and your test results.
  4. Make sure your doctor keeps an eye on how well your treatment is working. Don't miss your regular check-ups as CML is a life-threatening disease if not under control.
  5. Having side effects? Write them down, and talk to your doctor about them at your next appointment. He or she may be able to help you manage them, but only if you tell about them.
  6. Ask your doctor whether clinical trials are an option for you. In certain cases these might not only be of potential benefit to you, but also to future CML patients.
  7. Give your treatment time to work. The choice to switch to a new treatment should be based on good data. If your test results are not clear, it may be wise to get tested again.
  8. Only drugs that are taken can actually work. Make sure you take your treatment as prescribed. There is evidence that not following CML treatment as prescribed can threaten success of your CML treatment. Address your concerns to your doctor before you consider stopping or skipping your treatment.
  9. Get support and share experience. Connect with other people who are living with the disease, and with support groups for CML patients – there are CML groups in more than 70 countries. You can visit the CML Advocates Network for a list of worldwide CML support groups here: http://www.cmladvocates.net/members
  10. Tell your family and friends how they can help. Consider also to bring a family member or friend to the doctor’s appointment to help you listen and take notes. Remember—you don’t have to go through this alone.

 

Trying to find a CML support group?

Patient support groups can help you get in touch with other patients who have CML, learn more about your disease, identify helpful information, or find an experienced doctor for a second opinion. To find a group in your country, visit the CML Advocates Network group list here: http://www.cmladvocates.net/members


Acknowledgements

This summary of the CML Advocates Network is based on the article European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. It was published in the medical journal Blood in 2013 (Baccarani, M et al: Blood, 2013; Vol. 122: 872-84). Your doctor, university library or patient group may be able to get you a copy of the original article.

The workgroup would like to thank Marion Alzer for drafting and editing this summary.

Full and final editorial content is wholly and entirely the responsibility of the CML Advocates Network (http://www.cmladvocates.net/), hosted by the Leukemia Patient Advocates Foundation, Münzgraben 6, 3000 Bern, Switzerland. Project management, translation costs and printing were funded through an unrestricted educational grant from Bristol-Myers Squibb to the CML Advocates Network.

 

Version: 19 Sep 2014 (v3.4/2014)


 

Treatment Recommendations for People Living with CML

A patient-friendly summary of the European LeukemiaNet recommendations (2013)
for the management of Chronic Myeloid Leukemia.

ELN2013summary-cover

The European LeukemiaNet (ELN), a research network of excellence funded by the European Union, provided treatment recommendations in 2006, 2009 and again in 2013. These recommendations are based on a consensus of 32 CML experts from Europe, America and Asia-Pacific, based on the best scientific data available at the time of publication. They were developed for doctors to help CML patients like you to get the best standard of care and should be recognized as the standard of care by CML treating physicians.

The 2013 update of the ELN Recommendations reflects that new drugs to treat CML had become available. Important endpoints for monitoring the effectiveness of therapy have been defined and the role of diagnostic tests to optimize follow-up have also been included.

The CML management recommendations may be difficult for patients to understand. A workgroup of CML patients of the CML Advocates Network, advised by medical experts, has developed this document in lay language to provide CML patients with a simplified summary of the information contained in the ELN Recommendations. This document focuses only on the 2013 publication content and remains valid until the ELN provides a new and/or updated version of the CML Treatment Recom­mendations.

We hope this summary will be a helpful tool for patients to discuss CML disease management and treatment choices with their doctor.

Patient-friendly summary of the ELN Treatment Recommendations

Our summary is available here in multiple languages. Some are available as an online webpage (for online reading, including glossary), some as a PDF only (for printing).


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 Spanish Español  Online PDF
 Turkish Türkçe   PDF

 

More languages are being prepared. If you would like to help us making the summary available in additional languages, please contact Jan, Giora, Nicole and Marion at info@cmladvocates.net.

About the project

The summary was produced by the following workgroup of patient advocates:

  • Jan Geissler (Workgroup Chair), CML Advocates Network / LeukaNET, Germany
  • Felice Bombaci, Gruppo AIL Pazienti LMC, Italy
  • Mina Daban, LMC FRANCE, France
  • Euzebiusz Dziwinski, Nationwide Association for CML Patients Aid, Poland
  • Tony Gavin, Leukaemia CARE, United Kingdom
  • Jana Pelouchová, Diagnóza CML, Czech Republic
  • Giora Sharf, CML Advocates Network / Israeli CML Patient’s Organisation, Israel
  • Jan de Jong, Stichting Hematon, The Netherlands

The summary was reviewed by the following experts:

  • Prof. Gianantonio Rosti, St Orsola University Hospital, Bologna, Italy
  • Prof. Francois-Xavier Mahon, University of Bordeaux, France
  • Prof. Guiseppe Saglio, University of Turin, Italy
  • Prof. Gert J. Ossenkoppele,VU University Medical Center Amsterdam, The Netherlands
  • Prof. Pia Raanani, Rabin Medical Center, Petach Tikva, Israel

This document is a result of a genuinely patient-led project. Authorship and ownership of this document rest solely with the CML Advocates Network. It is made available in multiple languages at http://www.cmladvocates.net/cmlsummary.

Please feel free to redistribute this document as long as the original text is not being changed or amended.

Older versions of our summary

In 2011, our European Workgroup published the patient-friendly summary of the ELN Recommendations of 2009. The old files are available here.

Acknowledgements

This summary of the CML Advocates Network is based on the article European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. It was published in the medical journal Blood in 2013 (Baccarani, M et al: Blood, 2013; Vol. 122: 872-84). Your doctor, university library or patient group may be able to get you a copy of the original article.

Full and final editorial content is wholly and entirely the responsibility of the CML Advocates Network, hosted by the Leukemia Patient Advocates Foundation. Project management, translation costs and printing were funded through an unrestricted educational grant from Bristol-Myers Squibb to the CML Advocates Network.

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