ASH 2011: Key news on CML from a patients' perspective (Macedonian translation)

АДХ 2011: Клучни вести за CML (ХМЛ) од перспектива на пациентите

Недела 18-ти Декември, 2011 година

Како и секоја година во декември, околу 21.000 хематолози и здравствени работници (како и мала група на застапници на правата на пациентте) се собраа на годишната средба на Американското друштво за хематологија (АДХ) да ги слушнат најновите вести од истражувањето кај леукемии, лимфоми и други крвни нарушувања.

Присуствувавме на научни ХМЛ сесии на АДХ 2011 година и сега ги сумираме најважните презентации и постери, надополнети со  гледиште од страна на пациентите. Овој извештај ги опфаќа клучните презентации на Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib, DCC-2036, Imatinib-Интерферон комбинација, СТОП студии, како и некои студии на ХМЛ  и дијабетес или замор.

Перспектива на пациентите на  АДХ 2011 

"Можеме ли да го таргетираме (погодиме) лекот?" Ова беше веројатно водечкото прашање што лебдееше зад многуте презентации на АДХ оваа година. Прашањето беше прво поставено од страна на Јуниа В Мело (Аделаида) во Образованата Сесија за ХМЛ, но исто така и во многу други презентации и постери каде што се разговараше за "оперативниот" контра "вистинскиот" лек, оптимизација на терапијата за да се зголемат комплетните стапки на молекуларниот одговор, студии на дисконтинуитет (прекин на земање лек), нови механизми за таргетирање матични клетки, како и подобрување на дијагностика заради откривање на минимална резидуална болест на многу ниско молекуларно ниво.

Покрај континуирано подобрување на ефикасноста со текот на времето при одобрените ХМЛ  терапии, возбудливи вести беа презентирани за Ponatinib (AP24534) и првични податоци за DCC-2036. Двата лека имаат можности на таргетирање на T315I, која може да биде "последниот бастион" во хроничната фаза на ХМЛ. Со Imatinib, Dasatinib и Nilotinib, како  одобрени терапии, Bosutinib се бори за добивање овластување на пазарот , Ponatinib прикажа многу убедливи факти, дури и повеќе од T315I, ние се движиме кон ситуација за која што не сонувавме пред само 10 години: Кај ХМЛ пациентите постои ист ризик од умирање од ХМЛ  како и од умирање поради било која друга причина, а тоа е со помош на серија многу ефикасни лекови достапни за борба против било каков вид на непријатна мутација - ако ХМЛ се дијагностицира рано. Важни наоди од истражувањата за квалитетни животни информации, податоци за ко-морбидитетот како што е дијабетес, и посебните предизвици за постарите пациенти беа исто така презентирани - што е важно за пациентите кои се соочуваат со доживотен третман на хронична болест.

За жал, мал е напредокот во борбата со напредната фаза и фазата на бластната криза (трансформација) на ХМЛ. Околу од 90% од сите презентации се однесува само на хроничната фаза на ХМЛ, додека информации како да се третира многу напредната фаза на ХМЛ со трансплатација без висок ризик се дефицитарни. Затоа трансплантација на матичните клетки останува само остварлива опција, но исходот е непријатен дури и за најсилните пациенти. Јуниа Мело го покрена прашањето колку пациентите навистина се излечени по трансплантација на матичните клетки, дури и во случај кога тие ја преживеале и оствариле целосно отсуство на ХМЛ.

Поради можноста да се има генерички Imatinib во 2015 г. и 2016 г. на повеќето пазари, некои презентации оваа година се чини дека веќе ги земаат предвид новите пазарни динамики што се јавуваат. Во многу разговори со експерти може да се почувствува дека Imatinib може да добије втор пораст во употреба, или може да остане третман од прва линија во многу помалку добростоечки земји уште некое време. Сегашните сознанија за оценување на почетнот одговор (реакција) на Imatinib и правоврементото преминување кон помоќни лекови од втората генерација кои во случајов не надминуваат 10% BCR-ABL/ABL може да станат дури и порелевантни.

Ние, застапниците на правата на пациентите, бевме особено задоволни што презентацијата на Андреас Хочхаус привлече посебно внимание во поглед на посебната улога на застапниците на правата на пациентите при ХМЛ. " ХМЛ заедницата е одличен пример на глобално застапување на правата на пациентот  - што не е случај кај многу други видови на рак", изјави Хочхаус, "Застапниците на правата на пациентите станаа независна, силна заедница, веродостојни партнери, советници на лекарите, истражувачките проекти и индустријата, како и силен политички глас".

Ние ќе продолжиме да ги поддржуваме ХМЛ пациентите во целиот свет – се додека ХМЛ не биде "штиклирано квадратче", каде што секој пациент може да се спаси. Би сакале да ја изразиме нашата благодарност до сите лекари и истражувачи во индустријата за нивните континуирани напори во залагање при наоѓање конечен лек за ХМЛ, и на Меѓународната фондација на ХМЛ (МФХМЛ) како домаќин на важни ХМЛ состаноци за лекарите од земјите во развој.


Во секој случај, еве ги тука нашите детални резимеа за избор на презентации и на плакати (постери) за
ХМЛ 2011 за кои што сметаме дека се  најрелевантни:

Новости за Nilotinib

Џузепе Саљо претстави 3 годишни податоци  за проверка од ENESTnd студијата која го споредува Nilotinib со Imatinib како лечење од прва линија. 846 пациенти се пријавени во 217 центри и 35 земји. 95% од сите пробно испитувани пациенти се уште се следат и денес. Во споредба со 24 месечните податоци презентирани во АДХ, немаше изненадувања - што е добра вест за пациентите: нема зголемување на случаите кај црниот дроб, ниту еден пациент не направи прекин на земање лек поради нивото на шеќерта во крвта, не се запазени срцеви случаи. 73% од сите пациенти со Nilotinib 2x300мг, споредени со само 53% од сите Imatinib пациенти, остварија голем молекуларен одговор (MMR). Разлика од 24% меѓу двете групи беше исто така забележана во однос на намалување на бацили од 4лог. (MR4, BCR-ABL/ABL

Да се ​​процени дали ескалација на доза Nilotinib на 2x400мг, или преминување од Imatinib на Nilotinib 2x400мг, е опција за оние кои реагираа на ENESTnd подоптимално или терапијата не успеа, Андреас Хочхаус ја претстави ENESTnd продолжената студија. Во оваа студија, оние пациенти вклучени во ENESTnd можеа да добијат 2x400мг Nilotinib, додека нивната проверка продолжи во пробните услови. И ефикасноста и безбедноста на Nilotinib 2x400мг беа во согласност со претходните студии на Nilotinib во лекувањето од втора линија, со минимални дополнителни нус-ефекти при поголема доза. Преминувањето на 2x400мг беше корисно за повекето пациенти: 58% од пациентите оствариле комплетен цитогенетски одговор, 34% голем молекуларен одговор. Како резиме, оптимизација на дозата е безбедна и го зголемува одговорот (реакцијата).

Да се ​​процени дали преминот кон  2x400мг Nilotinib е од корист за оние кои што остваруваат  голем молекуларен одговор, но не и PCR (верижна реакција со полимераза) негативност на долгорочни Imatinib терапии, Тим Хјуз ја претстави ENESTcmr студијата. Како резиме, оние пациенти кои се пренасочија од Imatinib на Nilotinib, и покрај добриот молекуларен одговор на Imatinib, постигнаа побрз и подлабок молекуларен одговор, што може да ја зголеми нивната приспособеност за иднинте ТКИ (тирозин киназа инхибитор) студии на прекин на земање лек.

Nilotinib и безбедност: Срцевите случаи и дијабетес

Некои поранешни грижи во поглед на безбедносниот профил на nilotinib веќе не постојат. Пробна под-студија на ENESTnd го негираше потенцијалниот кумулативен ефект на изложеност на nilotinib за срцевата безбедност веќе во 2010 година, што значително не се разликува од Imatinib.

Оваа година, имаше дополнителен постер за испитување на nilotinib кај дијабетичарите. Причината е тоа што Nilotinib го зголемува нивото на шеќер во крвта кај дијабетичарите и не-диабетичарите, па затоа постоеше загриженост дека високите нивоа на шеќер може да бидат посебен проблем за дијабетичарите кои би ја компромитирале или ХМЛ терапијата или справувањето со дијабетесот. Како резултат на анализата на ENESTnd податоците презентирани од страна на МД Андерсон Центарот за Рак, Nilotinib продолжува да биде безбеден и активен лек кај ХМЛ пациентите со дијабетес. Ниту еден од ХМЛ пациентите со шеќерна болест не мораше да го намали дозирањето на Nilotinib, а само еден мораше да направи промени од усна дијабетес терапија на инсулин. Темелната проверка  и соодветното справување со дијабетесот овозможува дијабетичните ХМЛ пациенти безбедно да добијат Nilotinib терапија (АДХ -Постер 2764).

Најнови податоци во поглед на Dasatinib

За жал не беше презентирана 30 месечна ажурирана DASISION студија кој ги споредува Dasatinib и Imatinib во прва линија на АДХ 2011 година (додека кај ЕАХ-/Европска асоцијација на хематолози/-2011 година, беа презентирани 24 месечни податоци за Nilotinib и Dasatinib, овозможувајќи споредба на двата нови лекови од втората генерација).

На АДХ 2011, само некои резултати од 24 месечно DASISION пробно испитување беа претставени на постер. Според постерот, Dasatinib продолжи да прикажува побрзи и подлабоки молекуларни одговори (реакции), а поголем дел од пациентите постигнаа BCR-ABL ниво под 10% на Dasatinib (84% наспроти 64%). Ова беше поврзано со зголемена веројатност за остварување на главен молекуларен одговор (MMR) и CCyR (комплетен цитогенски одговор) од 12 и 24 месеци, пониски стапки на прогресија и поголемо севкупното преживување на пациентите кои примаат Dasatinib. Еден дополнителен постер за влијанието на намалувањата на дозата и прекините при стапките на одговор (реакција) дојде до заклучок дека CCyR и MMR стапките кај Dasatinib останаа повисоки отколку кај Imatinib, независно од намалувањата на дозата и прекините, но стапките останаа највисоки кога дневна доза на повеќе од 80мг можеше да се одржи (АДХ -Постер 2768).

Најнови податоци во поглед Imatinib-Интерферон комбинирана терапија

Хиацинт Џонсон Анса презентираше на француската SPIRIT проба. Во француската студија, Imatinib 400мг/дневно, Imatinib 600мг/дневно, Imatinib + AraC (цитарабин) и Imatinib + PegIFN / пегилиран интерферон /(90мг доза) беше споредуван во студии по случаен избор. По првата привремена анализа по 12 месеци, се покажа дека 90мг дозата беше очигледно превисока, со 54% ​​од пациентите кои страдаат од премногу ниски крвни слики. Во втората фаза, Peg-IFN (пегилиран интерферон) дозата беше спуштена на 45мг. Како ефект на тоа, толерантноста беше во голема мерка подобрена, а времетраењето на третманот со интерферон се зголеми, зголемувајќи ги стапките на одговор (рекација). Како резиме, стапките на MMR (голем молекуларен одговор) на 12 месеци беа 60% во однос на Imatinib-PegIFN45мг комбинацијата, а само 38% на Imatinib. Намалување 4лог(MR4) беше постигнато кај 28% од пациентите на комбинацискиот сегмент , а само 10% во однос само на сегментот Imatinib. Студијата јасно покажува дека Imatinib-PegIFN комбинацијата е видливо супериорна во однос на самиот Imatinib.

Најнови податоци во поглед СТОП студиите 

Франсоа-Ксавиер Махон претстави ажурирана верзија на Imatinib студијата на прекин на земање лек "STIM". 100-те пациенти вклучени во студијата мораа да бидат PCR-негативни во период од најмалку 24 месеци пред прекинот на терапијата. 61% од пациентите го загубија својот молекуларен одговор, со 58 релапси (враќање на болеста) што се случуваат во текот на првите 7 месеци и 3 подоцнежни релапси во месеците 19, 20 и 22. 10 од 61 пациенти не се вратија на PCR негативноста, а 5 останаа на BCR-ABL среден ниво на 0,19%, бидејќи тие не продолжија со терапијата веднаш по релапсот. Прогностичките фактори за предвудување на повторување на симптомите на болеста беа резултате Sokal и времетраењето на терапијата. Д-р Махон јасно изјави дека тој ќе препорача прекинување само при клиничко пробно испитување со темелно молекуларно набљудување. Земајќи го во предвид бројот на месеците без лекување во студијата, д-р Махон додаде дека заштедите при STIM пробното испитување за францускиот здравствен систем се проценуваат на 4 милиони евра.

Делфин Реа претстави студија на прекин на земање лек за Dasatinib или Nilotinib. Образложението на оваа студија беше да се набљудува дали втората генерација лекови, со нивните зголемени стапки на молекуларен одговор споредени со Imatinib, ќе и даде поголеми шанси на терапијата со прекин на земање лек. Како и кај STIM студијата, пациентите морале да бидат PCR-негативни најмалку 24 месеци. Крајната точка на студијата беше сепак одржување на MMR (BCR-ABL/ABL

Повеќе СТОП студии беа презентирани на постери:

Корејската DISCONTI студија го реплицираше францускиот STIM дизајн на студија, оценувајќи 20 пациенти, кои биле барем на MR4.5 (BCR-ABL/ABL ХМЛ времетраење пред прекинувањето беше многу подолго (корејски DISCONTI: 60 месеци, француски STIM: 35 месеци) и периодот на проверка на овој извештај е многу пократок (просечно 10 месеци). Од 20 евидентирани пациенти, само 3 релапсираа. Сепак, треба да се напомене дека периодот на набљудување беше доста краток. (АДХ –Резиме 3765)

Јапонска група на студии исто така го повтори STIM проучувањето. Од 30 пациенти кои биле при целосен молекуларен одговор на Imatinib за просечно 55 месеци, 14 релапсираа во рок од 6 месеци и ја рестартираа терапијата. Сите овие пациенти реагираа на терапијата (Imatinib или Dasatinib) повторно. Просечно време на набљудување од времето на постер-извештајот беше само 8 месеци (АДХ -Резиме 3759).

Прогностичката важност на првовременото реагирање при ТКИ терапијата

Долгорочната сигурност на Imatinib-от е забележана низ цела една деценија, додека 2-рата генерација лекови како Dasatinib и Nilotinib се јасно супериорни во однос на повисоките стапки на реакција и пониските стапки на прогресија. На прашањето дали 2-рата генерација лекови треба да се применува како терапија од прва линија, или дали е потребно правовремено префрлање од Imatinib на други терапии во случај на бавна реакција, се уште нема одговор.


Две студии презентирани во
АДХ 2011 оценуваат дали  нивото на реакција од 3 месеци по стартувањето со Imatinib / Dasatinib е сигурен индикатор за долгорочен опстанок, и дали пациентите треба да го менуваат третманот кога веќе не го исполнуваат 10% маркер по 3-те месеци од терапијата .


Според наодите на германската
ХМЛ-IV студијата презентирана од страна на Бенџамин Ханфштајн, реализирањето на 10% BCR-ABL/ABL по 3 месеци од imatinib третманот е јасно прогностички фактор за долгорочен опстанок. BCR-ABL ниво на повеќе од 10% на 3 месеци е поврзано со 5-годишно вкупно преживување од 87%, додека BCR-ABL ниво под 1% покажува вкупно преживување од 97%. Не е забележана значајна разлика помеѓу АДХ -Резиме 783).

Стив О'Брајан (Велика Британија) презентираше податоци на Dasatinib сегмент од SPIRIT2 студијата. Во студијата е забележано дека PCR на 3 месеци може да ги идентификува оние пациенти кои се со поголема веројатност да добијат комплетен цитогенетски одговор, голем молекуларен одговор или целосен молекуларен одговор. На 10% BCR-ABL/ABL се гледа како и на корисен праг од 3 месеци за Dasatinib (АДХ -Резиме 785).


Слични наоди исто така се прикажани и во австралиската TIDEL-II студија, која го истражуваше Imatinib од првата линија проследено со премин на високи дози на Imatinib или Nilotinib во случај маркерите на третманот да не се исполнети, на пример, 10% BCR-ABL на 3 месеци. Стапките на прогресија на овој режим беа блиску до стапките на трансформација на студиите на ENESTnd и DASISION од прва линија, и молекуларниот одговор во 3-тиот месец беше, исто така, јасно прогностички за долгорочни резултати.


Околу 25% од пациентите третирани со Imatinib од прва линија и 8,5% од пациентите на Dasatinib од прва линија не успеаа во поглед на 10% BCR-ABL/ABL целта од 3 месеци. Следејќи ги горе наведените наоди, експертите укажуваат на тоа дека оценувањето на ниво на одговор (реакција) од 3 месеци по почетокот на терапијата, и менувањето терапии при неуспехот на реализирање 10% BCR-ABL/ABL може да биде важно. Тоа може да биде смирувачко за пациенти кои се во 1-10% подрачјето од 3 месеци каде што се чини дека нема големи прогностичкии предности да се има побрз одговор за опстанок отколку да се биде на 10% во тоа време.

Вести на Bosutinib

Хорхе Кортес претстави податоци  за 24 месечнa проверка на пробните пуштања на Bosutinib од страна на БЕЛА. Bosutinib е втората генерација ТКИ која е е многу селективна на BCR, која дејствува против dasatinib-отпорните мутации (F317L) и nilotinib-отпорните мутации (Y253H, E255K / V, F359C / V), но не и против T315I и V299L. По 24 месеци, 63% од сите Bosutinib пациенти се уште се на лекување. 37% мораа да ја прекинат терапијата, со 24% поради нус ефекти. Главни нус ефекти биле дијареа (70% од пациентите), повраќање (32%), гадење 32%, исип 24%, треска 18%, абдоминална болка (14%), зголемен ALT /аланин трансаминаза/ (23%). Гастроинтестиналните настани и токсичноста на црниот дроб се лекуваа и исчезнаа веднаш по почетокот на терапијата. Додека стапките на постигнување на целосен цитогенетски одговор не се разликуваа помеѓу Bosutinib и Imatinib, MMR стапките беа значително посупериорни (67% наспроти 52%), помалку трансформации во напредните фази, помалку неуспеси  при третманот, беа забележани помалку ХМЛ поврзани со смртни случаи. Неуспешен третман беше значително помал кај Bosutinib (4%, наспроти 13% на Imatinib).

Како резиме, Bosutinib може да понуди нова терапевтска опција за пациенти со ново дијагностицирана ХМЛ, и беше поднесен за маркетинг одобрување во Европа (третман од 1-ва линија) и САД (2-ра линија). Дали тој може да добие регулаторно одобрување останува да се види -  мислењата на лекарите со кои што разговаравме се разликуваа во голема мера, со оглед на тоа дека лекот не ја покажа супериорноста кон imatinib во својот примарен краен комплетен цитогенетски одговор (CCyR) - сепак MMR податоците се убедливи. Од гледна точка на пациентите, се чини дека е опција не само во случај на отпорност, туку исто така можеби во однос на нетолеранција кон постоечките лекови и потенцијалниот низок ниво на токсичност при долгорочна ТКИ терапија.

Ponatinib 

Ponatinib (AP24534) е орален пан /полиатеритис нодоза/-BCR АБЛ-ген ТКИ со потентна активност против вродени и мутирани BCR-ABL и други кинази. Неговата молекула е рационално дизајнирана со цел да се добијат молекуларните промени направени на BCR-ABL од мутацијата T315I.

PACE II фазата на тестирање (PACE = Ponatinib Ph + ALL/акутна лимфобластична леукемија/ и ХМЛ евалуацијата) има за цел да ја испита ефикасноста на ponatinib кај пациентите со ХМЛ или Ph + ALL кои се отпорни или нетолерантни кон dasatinib или nilotinib, со или без мутацијата T315I. Во тестирањето се  целосно вклучени 449 пациенти. Кај АДХ, податоците за ефикасноста беа објавени за 392 пациенти во шест групи од 45мг/на ден. Пациентите беа доделени на некоја група врз основа на нивната фаза на болеста (хронична фаза, фаза на акцелерација или фаза на бластна криза на ХМЛ/Ph + ALL) и T315I статусот на мутација (со или без мутација). 94% од пациентите во тестирањето добиле најмалку два тирозин киназа инхибитори пред пријавувањето, 59% добиле три или повеќе. Од сите евалуирани пациенти со хронична фаза во тестирањето, кај 39% се постигна целосен цитогенетски одговор. Од 57-те  ХМЛ пациенти со хронична фаза на ХМЛ со T315I, 58% постигнаа CCyR и 33% MMR. се чини дека Ponatinib добро се поднесува. Во најчестите нус ефекти што се смета дека се поврзани со ponatinib се опфатени осипот (кај 38% од пациентите), тромбоцитопенијата (37%), сувата кожа (29%), абдоминалната болка (22%), главоболката (20%), заморот (17%) , мијалгијата (15%), артралгијата (16%), покачената липаза (16%), запекот (15%) и гадењето (10%). Овие ефекти се главно од степен 1 или 2 и добро беа поднесувани од страна на пациентите во тестирањето. Инциденцата на панкреатитис беше 6%, но ниту еден пациент не направи прекин поради тој нус ефект. Четири пациенти починаа при студијата, тие имаа комплексни медицински состојби, вклучувајќи ги тука пневмонијата, габичната пневмонија, крварење  на желудникот и срцевиот удар. Немаше докази за појава на било какви ponatinib специфични наоди.

Како резиме, Ponatinib има значителна анти-леукемиска активност кај оваа силно пред-третирана популација, со поволен профил на нус ефект. Одговорите (реакциите) беа набљудувани кај сите групи и беа се подобри со текот на времето. Ponatinib има потенцијал да стане ветувачка нова третманска опција за пациенти со мулти-рефракторна/релапсирана ХМЛ, не само кај пациенти со T315I.

DCC-2036 

Хорхе Кортес ги презентираше податоците на DCC-2036 студијата, нов киназа инхибитор со контролa со прекинувач кој што инхибира BCR-ABL мутанти вклучувајќи ги тука и T315I. Инхибира SFK и FLT3, но поштедува C-комплет /цитокински рецептор/. Презентираните податоци се од студијата од фазата 1 ( ескалација на доза) кај пациенти со T315I или неуспех при / нетолеранција на најмалку 2 ТКИ. 30 пациенти беа вклучени во студијата, 3 продолжуваат да добиваат DCC-2036 и денес. 27 од 30 прекинаа поради прогресијата (9 пациенти), недостаток на реакција (8), нус ефекти (6), смрт (1), лоша проверка (1), повлекување на согласност (2). Како резиме, лекот добро се поднесува со 2x 150мг/на ден. Дополнителни 15 пациенти ќе бидат пријавени.

Замор при ТКИ терапија 

Еден постер се осврна на тоа дека многу пациенти чувствуваат замор кога се третираат со Тирозин Киназата инхибиторите, со што се загрозува квалитетот на животот и се бара намалување на лекот или прекини. Една студија на пациенти во МД Андерсон центарот за рак заклучи дека додека Заморот е чест симптом при ТКИ третманот на ХМЛ, ниту статусот на болеста, ниту лекот не се во корелација со степенот на замор. Заморот е сепак тесно поврзан со сериозноста на други симптоми. Брачниот и работниот статус беа единствените социо-демографски варијабили во корелација со нивоата на замор. Потребни се понатамошни истражувања за потенцијални интервенции при замор (АДХ -Постер 3785).

 

 


 

Report by Jan Geissler and Giora Sharf,
Translation provided by
Association for help in treatment of patients with CML, Pepo Levi